 作者：徐小倩 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的5年平均生存率约为15%, 超过70%的NSCLC被诊断为晚期, 不适合传统的放化疗。近年来, 肿瘤免疫治疗取得一系列突破, 免疫检测点抑制剂 (Immune check point inhibitors, ICI) 治疗晚期恶性肿瘤疗效显著。免疫逃逸是恶性肿瘤发生的重要机制之一, 免疫检测点是这一机制中的关键环节之一。PD-1/PD-L1 (Programmed cell death-1/programmed cell death1 ligang-1) 便是重要的免疫检测点，该检测点能够下调T细胞免疫活性, 并参与恶性肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1检测点的免疫阻断已成为免疫治疗关注的热点之一。 目前，全球已获批多款 PD-1/PD-L1 单抗药物，包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）以及度伐利尤单抗（Durvalumab），均表现了喜人的疗效。为了将免疫治疗的疗效发挥到极致，越来越多的研究着眼于免疫联合治疗方案，例如免疫治疗联合放疗、化疗、靶向治疗、抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体（VEGFR）药物等。随着联合治疗临床试验的增加并取得满意的治疗效果，使得免疫联合治疗成为抗肿瘤治疗的主力军。 尽管，免疫治疗取得了斐然的成绩，改变了肿瘤治疗的格局，但探索从未止步，如何让更多的患者群体，获得更好的疗效成为了进一步的探索方向。靶向于其他肿瘤抑制途径的新一代免疫检测点抑制剂走入人们的视野，成为新的攻克目标。 免疫靶点TIGIT TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是一种新型免疫检查点抑制性受体，存在于包括NSCLC在内的多种癌症的活化T细胞和NK细胞上。TIGIT可与PVR（polio virus receptor, CD155）、CD112（PVRL2）、CD113（PVRL3）结合，其中与PVR的亲和力最高。PVR在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达，但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。一旦与NK、T细胞表面的TIGIT结合，就会使免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用受到抑制。 双免疫检查点抑制剂联合治疗构想 Tiragolumab为一种单克隆抗体，也是全球首个推向III期临床的TIGIT抗体。该药能够靶向结合免疫细胞上表达的蛋白受体TIGIT，由此阻断TIGIT与PVR之间的机体免疫反应抑制作用，从而改善免疫抑制肿瘤微环境，产生良好的抗肿瘤疗效。 Tecentriq（Atezolizumab，阿特珠单抗）为一种单克隆抗体，也是首支获得FDA批准的用于肿瘤临床治疗的PD-L1抑制剂。Tecentriq以 PD-1 /PD-L1 通路为靶点，通过靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1的蛋白，达到预防肿瘤免疫逃逸的作用，从而助力于人体免疫系统抗击癌细胞。  双免疫检查点抑制剂联合治疗构想 来源：ASCO 2020 基于上述两种不同机制的免疫检查点抑制剂良好疗效，研究者提出将TIGIT抑制剂Tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq联合用药的治疗方案，同时阻断TIGIT和PD-L1通路，以期两种抑制剂协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性，从而达到1+1＞2的疗效。 CITYSCAPE研究  ASCO 2020 CITYSCAPE研究报告 研究背景 I期GO30103研究，是一项关于Tiragolumab单药或Tiragolumab联合Atezolizumab用于多种实体瘤治疗的临床研究，结果显示，TIGIT和PD-L1通路抑制剂Tiragolumab和Atezolizumab联用较PD-L1/PD-1单抗的客观缓解率（ORR）数据更优。 由于初步研究的积极疗效，研究者在此基础上进行了后续临床试验。CITYSCAPE是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床试验，旨在评价Tiragolumab+Atezolizumab（TA）对比安慰剂+阿替利珠单抗（PA）一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 研究方法  CITYSCAPE研究设计 来源：ASCO 2020 研究纳入了未经化疗的、EGFR/ALK阴性、PD-L1阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者，共135例。受试者按1:1随机分配至TA组（Tiragolumab 600 mg静脉滴注+Atezolizumab 1200 mg静脉滴注）67例、PA组（安慰剂 600 mg静脉滴注+Atezolizumab 1200 mg静脉滴注）68例。研究主要终点是ORR和PFS，次要终点包括OS和安全性。 研究结果 初步分析结果 截止2019年6月30日，中位随访5.9个月的初步分析结果显示，TA组可以带来更显著的生存获益。TA相比PA将疾病进展或死亡的风险降低43%，ORR几乎是PA组的两倍，分别为31%和16%。TA组的mPFS也有改善，为5.4个月，PA组仅为3.6个月。  CITYSCAPE研究初步分析ORR与PFS结果 来源：ASCO 2020 在安全性方面，与治疗相关的不良反应(AEs)发生率分别为72％（PA）和80.6％（TA）。≥3级TRAE发生率为19.1％（PA）和14.9％（TA）。因出现不良事件导致停药的发生率分别为10.3％（PA）和7.5％（TA）。整体来看，两者的安全性相似。 最新更新结果 在初步分析后，研究者又进行了6个月的随访，数据统计截止至2019年12月2日，中位随访时间为10.9个月。此次随访结果与初步分析结果一致，在意向治疗患者（ITT）中，TA组显著提高了ORR （37% vs 21%），延长了mPFS (5.55个月 vs 3.88个月，HR=0.58，95%CI：0.38-0.89)。   CITYSCAPE研究最新随访ORR与PFS结果 来源：ASCO 2020 令人惊喜的是，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，接受TA治疗后受益更多：TA组患者的ORR甚至达到了66%，而PA组仅为24%；相比PA组，TA组疾病进展或死亡风险降低了70%（HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）。 更重要的是，TIGIT抑制剂的联合治疗组并没有明显增加AE，实现了增效的同时安全性可控。TA组99%患者、PA组96%患者，发生任何原因的AE；≥3级AE发生率，TA组为48%、PA组为44%；AE导致停药的发生率，TA组为10%、PA组为9%。两组分别有40％（TA组）和28％（PA组）的患者发生因治疗引起的剂量调整。  CITYSCAPE研究安全性结果 来源：ASCO 2020 研究小结 II期CITYSCAPE试验结果可知，在未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC中，与单独使用PD-L1药物Atezolizumab相比，免疫调节受体TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂Atezolizumab显示出更好的疗效，ITT患者人群的ORR与PFS均显著提高，且PD-L1 TPS≥50%的亚组的患者获益程度更高。且免疫联合治疗组安全性良好，可耐受。 TIGIT是肿瘤免疫治疗中最有前景和潜力的靶点之一，其与PD-L1的靶点抑制剂强强联合治疗模式，或许有望成为NSCLC一线治疗新选择，期待Tiragolumab能顺利通过临床试验，尽早获批上市，造福肿瘤患者。 后续研究 为了探索免疫调节受体TIGIT抑制剂Tiragolumab的更优组合方案与更佳受益人群，两项III期临床研究已处于在研状态。SKYSCRAPER-01研究将进一步验证Tiragolumab+Atezolizumab在未经治的PD-L1阳性NSCLC患者中的疗效与安全性；SKYSCRAPER-02研究将探索新的联合治疗方案——Tiragolumab+Atezolizumab+化疗，在广泛期的小细胞肺癌中的治疗效果。SKYSCRAPER-01/02的研究也有望推动Tiragolumab的临床应用步伐，以求让更多患者获益。 晚期NSCLC的治疗已进入精准、个体化的时代, 如何个体化的选择最佳药物方案是现代医学研究的重中之重, 联合治疗方案使得治疗效果的提升成为可能, 有希望成为一种新的标准治疗方法。即使包括本文论述的PD-L1与TIGIT靶点，免疫治疗研究涉及的靶点也只是沧海一粟, 随着免疫学研究的进展, 与肿瘤免疫相关的分子靶点及通路仍有很大的研究空间, 相信在不久的将来, 会有更多更有效的免疫治疗方法问世，为肿瘤患者的治疗提供更多选择。 |
