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EGFR TKI耐药竟能这样被克服

2020-7-22 17:38| 发布者: 小曲| 查看: 97| 评论: 1|原作者: 小曲

摘要: 非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%。其中,表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC中最常见的基因突变类型,约占亚洲非小细胞肺癌患者的50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是目前EGFR驱动的转移性NSCLC的标 ...
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作者:朱女士

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%。其中,表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC中最常见的基因突变类型,约占亚洲非小细胞肺癌患者的50%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是目前EGFR驱动的转移性NSCLC的标准一线治疗方法。然而,在临床应用中,部分肺癌患者会出现EGFR TKI耐药从而导致疗效欠佳。那么,非小细胞肺癌耐药患者就真的无药可用吗?答案是未必!

双重抑制EGFR和MET是克服EGFR型非小细胞肺癌耐药的新策略

研究发现MET信号异常激活是EGFR TKI耐药的重要机制之一(图1)。因此,双重抑制EGFR和MET是克服EGFR TKI耐药的潜在治疗策略[1-2]。近期Lancet Respir Med期刊公布了一项临床研究[3],该研究结果显示Tepotinib联合吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌疗效显著优于标准化疗方案(即以铂类为主的双药化疗)。下面我将为大家详细介绍。

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图1 MET通路激活导致EGFR抑制剂耐药

吉非替尼--EGFR抑制剂

吉非替尼(Gefitinib)[4]是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂,可以阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并促进肿瘤细胞的凋亡,目前主要用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者群体中。既往研究结果显示吉非替尼联合含铂化疗药物治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出明显的临床获益。那么吉非替尼若联合Tepotinib效果是否会不一样呢? 带着这个疑问,我们继续往下看。

Tepotinib-新型MET抑制剂

Tepotinib[5],商品名叫Tepmetko, 是由默克公司(Merck KGaA)生产的一种口服的、高度选择性的MET TKI,可以阻断MET介导的信号通路,从而抑制肿瘤的发生,并在合并MET改变的非小细胞肺癌患者中显示出良好的活性。2020年3月25日,默克公司(Merck KGaA)宣布Tepotinib被批准上市,主要用于治疗不可切除的MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。值得关注的是Tepotinib是目前全球第一款获批用于治疗携带MET基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。

研究目的
本研究的主要目的在于评估高效、高选择性口服MET抑制剂Tepotinib联合吉非替尼治疗EGFR突变型非小细胞肺癌MET过度表达或MET扩增对EGFR抑制产生抵抗的患者的疗效和安全性。

研究方法
2013年12月23日至2017年5月25日,本研究从6个亚洲国家的学术医疗中心和社区诊所招募了晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者(≥18岁)。在第一阶段,患者每天口服Tepotinib 300mg或500mg联合吉非替尼250mg。在第二阶段,筛选出EGFR突变、T790M阴性的NSCLC MET过度表达或MET扩增的患者,将其随机分为观察组(31例)和对照组(24例)。观察组患者接受Tepotinib(500 mg)联合吉非替尼治疗方案,对照组患者接受标准化疗方案(铂类为主的双药化疗)(图2)。
本研究的主要观察终点是无进展生存期(PFS)(PFS指的是无进展生存期,即从随机化临床试验开始到肿瘤发生(任何方面)进展或因任何原因导致死亡的时间)。次要观察终点包括安全性和总体生存期(OS)(OS指的是总生存期,即临床试验中患者从随机化分组至因任何原因引起的死亡时间)。

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图2 患者筛选流程图

研究结果
本研究结果显示Tepotinib联合吉非替尼组患者的中位PFS为4.9个月(90%CI为3.9~6.9),标准化疗组患者的中位PFS为4.4个月(90%CI为4.2~6.8);风险比[HR]为0.67,(90%CI为0.35~1.28)。在MET高表达的患者中,Tepotinib联合吉非替尼患者的PFS为8.3个月(4.1-16.6),标准化疗组患者的PFS为4.4个月(4.1-6.8)。因此,Tepotinib联合吉非替尼组能延长NSCLC患者的PFS(图3)。
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图3 Tepotinib联合吉非替尼组患者的中位PFS
长于标准化疗组患者

Tepotinib联合吉非替尼组患者的中位OS为17.3个月(12.1~37.3个月),标准化疗组患者的中位OS为18.7个月(15.9~20.7个月);风险比[HR]为0.69,(90%CI为0.34~1.41),具体原因还有待进一步研究。但是,在MET高表达的患者中,Tepotinib联合吉非替尼患者的OS为37.3个月(24.2-37.3)而标准化疗组患者的OS为17.9个月(12.0-20.7)。因此,虽然Tepotinib联合吉非替尼组不能延长NSCLC总体人群的OS,但是能显著延长MET高表达的这类NSCLC患者的OS(图4)。

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图4 Tepotinib联合吉非替尼组患者的中位OS
稍短于标准化疗组患者

研究结果显示,在Tepotinib联合吉非替尼组患者中,最常见的与治疗相关的不良反应是淀粉酶(5例[16%])和脂肪酶(4例[13%])浓度的升高;在标准化疗组患者中,最常见的与治疗相关的不良反应是贫血(7例[30%])和中性粒细胞计数下降(3例[13%])(图5)。与标准化疗相比,Tepotinib联合吉非替尼在EGFR突变的NSCLC患者和MET扩增患者中的抗活性有所改善。

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图5 Tepotinib联合吉非替尼组患者与标准化疗组患者
最常见的不良反应

结论
Tepotinib联合吉非替尼对EGFR过度表达或MET扩增的EGFR突变NSCLC患者安全、有效,其作用机制可能与Tepotinib联合EGFR TKI(吉非替尼)使EGFR突变的NSCLC患者克服了EGFR TKI的耐药性有关,但具体机制还需进一步研究。Tepotinib联合吉非替尼在治疗MET改变引起的EGFR TKI耐药的非小细胞肺癌方面具有不可忽视的潜力。因此,双重抑制EGFR和MET是EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者首选的新搭档。
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最新评论

全部评论(1)
引用 James1 2020-7-22 18:53
求指点:特泊替尼与280相比效果是否突出,现在可以买到特泊替尼吗
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