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疗效超越PD-1的新型细胞因子疗法

2020-7-29 17:38| 发布者: 小曲| 查看: 78| 评论: 1|原作者: 小曲

摘要: 细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子具有调 ...
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作者:许柯

细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。常见的有IL-1(存在形式为IL-2α、IL-1β),IL-2、TNF、INF、CSF等,将它们导入到抗肿瘤免疫效应细胞中,使之抗肿瘤效应增强,并以免疫效应细胞为载体细胞,将细胞因子基因携带至靶位,使细胞因子局部浓度提高,从而更有效地激活肿瘤局部及周围的抗肿瘤免疫功能。这就是肿瘤免疫治疗的一种方法——细胞因子疗法。

白细胞介素-18(IL-18)是IL-1细胞因子家族成员,因其具有动员T细胞和自然杀伤细胞对抗感染的特殊作用,可诱导免疫细胞的增殖并增强其活性,近年来在抗肿瘤领域被广泛研究,然而在以前的临床试验中都没有发现IL-18对癌症的治疗作用。

近日,耶鲁大学医学院Aaron M.Ring课题组在《Nature》在线发表题为“IL-18BP is a secreted immune checkpointand barrier to IL-18 immunotherapy”的研究性论文。该研究发现了一种可以阻止IL-18到达肿瘤的干扰蛋白IL-18BP,该蛋白可作为“分泌型免疫检查点”,限制IL-18免疫治疗的疗效。该团队针对此种情况设计出一种不会被干扰蛋白阻断的变体IL-18(decoy-resistant IL-18,DR-18)。该研究的发现可能实现IL-18免疫治疗的突破,为肿瘤免疫治疗带来更多可能。

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图片来源:Nature

干扰蛋白IL-18BP的发现

该研究首先通过生物信息学和免疫学实验证实,IL-18及其受体在肿瘤浸润淋巴细胞中的表达上调,这表明IL-18与机体抗肿瘤免疫具有相关性。然而之前的多项临床试验都表示IL-18 对肿瘤没有有效性,研究团队推测一定是有什么东西在抑制着IL-18的表达。

经过大量的实验,研究者发现,在许多癌症微环境(TME)中,有一种叫做IL-18结合蛋白(IL-18 binding protein, IL-18BP)的“假受体”高度表达,它充当"诱饵受体",阻止IL-18与免疫系统细胞上的受体结合并激活免疫反应的能力。随后试验人员通过多种模型确定了IL-18BP确实能够抑制IL-18的抗肿瘤效果。

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IL-18受体和IL-18BP在肿瘤中诱导表达
图片来源:Nature

研制不被阻断的IL-18

为了解决IL-18被IL-18BP阻断的问题,研究人员使用酵母展示等手段搜索了大约3亿种不同形式的IL-18突变体,来寻找只结合真正的IL-18受体而非IL-18BP的变体。在这个过程中,一个被称为DR-18的突变体脱颖而出,它对IL-18受体具有高结合倾向,研究人员又以定向进化的手段改造了DR-18,使其能够保持IL-18原有的信号激活功能而不被IL-18BP抑制。

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定向进化改造DR-18
图片来源:Nature

对小鼠结肠癌和黑色素瘤模型的研究结果表明,DR-18的肿瘤抑制作用优于IL-18和PD-1抗体。DR-18与PD-1联合应用时疗效最佳,可以使大多数小鼠肿瘤完全消退。但是,在IL-18R敲除鼠中DR-18不影响肿瘤的生长。

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DR-18单药和PD-1抑制剂联用均显示良好的抗肿瘤效果
图片来源:Nature

DR-18抗肿瘤机理

分析表明,DR-18治疗改变了肿瘤的微环境。它极大地激活了肿瘤内包括T淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等多种免疫细胞。DR-18将绝大部分肿瘤浸润CD8 T细胞重塑成强效应细胞群,减少耗竭CD8 T细胞群。此外,DR-18还能增加一种重要的干细胞样T细胞群的数量,这些细胞群能够维持有效的抗肿瘤反应。

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DR-18重塑肿瘤微环境
图片来源:Nature

进一步深入的免疫学实验发现DR-18的抗肿瘤作用机制可总结为:

1. DR-18增加了各类淋巴细胞浸润肿瘤;

2. DR-18极大地增强了CD8 TIL的效应功能,使其成为多功能效应细胞且能同时分泌多种效应因子;

3. DR-18增加肿瘤内高表达TCF1的CD8干细胞样前体(机体持续免疫治疗应答所需的一类细胞)的数目,并且诱导向多功能性效应CD8 T细胞分化,减少向表达TOX的衰竭型CD8 T细胞分化;

4. DR-18抗肿瘤效果依赖于CD8 T细胞,且DR-18直接作用于表达IL-18受体的CD8 TIL来杀伤肿瘤;

5. 此外,DR-18还通过促进NK细胞的活性和成熟性,以有效治疗MHC-Ⅰ表达缺失从而对抗PD-1治疗耐药的肿瘤。

总结

细胞因子疗法因其治疗的特异性和可能产生的毒性,在肿瘤治疗领域的临床使用非常局限。此次研究的发现不仅成功打开了IL-18对于肿瘤的治疗,更成为了细胞因子对于肿瘤治疗的新起点,为今后肿瘤的细胞因子疗法打开了新思路。

从实验结果来看,DR-18的抗肿瘤效果已经超越了单纯PD-1的治疗效果,两者的联合更是能取得最大的收益,这对于癌症患者来说无疑是一个天大的好消息,如果经临床试验证实后,必将改变免疫治疗的格局。

据了解,该实验还在积极地推进当中。实验团队用同样的方式成功改造了人源DR-18(hDR-18),发现hDR-18同样与IL-18Rα结合紧密,能够刺激NF-κB信号转导而不被IL-18BP抑制。而且在人和猕猴的外周血单核细胞中,hDR-18均引起IFN-γ的产生。此外,该实验正在积极推进临床的转化,预计在2021年该项目的人源化实验将推进到临床当中。

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最新评论

全部评论(1)
引用 nancy110 2020-7-30 12:16
哦是这样啊,学习了,感谢
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