 作者：许柯 1985年科研工作者在研究T细胞淋巴瘤的时候发现了RET基因。它位于人体10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。1990年，科学家首次发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关，由此发现了RET基因可以驱动肿瘤细胞的增殖。2012年科研工作者又在非小细胞肺癌中也发现了这一特别的基因，说明该基因在多种癌症中都有存在，针对RET突变的治疗是一种不限癌种的治疗方式。 但在发现RET基因后的三十多年里一直没有找到有效的方法应对它，患者携带着已知的驱动基因却无法从靶向治疗中收益，就如同镜花水月般可望却不可及。直至近两年有多项针对RET靶点的药物研究进入临床阶段，RET阳性患者才算是初见曙光。近日，名为pralsetinib （BLU-667）的高选择性RET抑制剂已在近日向FDA提交新药上市申请，FDA将其认定为突破性疗法并进行优先审批，最晚将于今年11月23日公布审批结果。RET阳性患者在30年的苦苦期盼中终于迎来了光明。 pralsetinib Pralsetinib（BLU-667，普雷西替尼）是一种对于RET变异（融合和突变，包括耐药突变）具有高度选择性抑制效果的口服药物，对RET的选择性是大多数激酶的100多倍，对于非小细胞肺癌和甲状腺癌等多种癌种具有治疗效果。  图片来源：PubChem 临床数据 ARROW研究是一项针对pralsetinib治疗晚期RET突变阳性患者的全球性、I/II期研究，2020ASCO上公布了ARROW研究的I/II期的最新数据，pralsetinib对于多种癌症都有优异的治疗效果，在所有癌种中疾病控制率都达到92%以上，而在甲状腺髓样癌中更是达到了100%。 甲状腺髓样癌 RET突变在晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者中比例高达90%，也就是说近乎所有的甲状腺髓样癌患者都能受益于pralsetinib。 pralsetinib在既往接受过治疗的RET突变MTC患者中，客观缓解率（ORR）达到60%。Pralsetinib在初治RET突变MTC患者中，ORR达74%，所有患者肿瘤均缩小。  在RET融合甲状腺癌患者中表现更为优异，ORR为91% ，疾病控制率（DCR）达到了100%，所有患者肿瘤均有缩小。  非小细胞肺癌 无论是在初次接受治疗还是已经接受过治疗甚至出现了脑转移的RET融合阳性的NSCLC患者中pralsetinib都表现出了良好的治疗效果。 在80名先前接受过含铂化疗的患者中，经pralsetinib治疗的客观缓解率(ORR)为61%。有4例（5%）患者实现了经确认的完全缓解(CR)，11例（14%）患者出现了靶病灶肿瘤的完全消退；在26例未接受过全身治疗的患者中，经pralsetinib治疗的客观缓解率为73%，完全缓解的患者比例为12%。 其他实体肿瘤 共有12名其他实体肿瘤（胆管癌2例，胰腺癌3例，结肠癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，神经内分泌瘤1例，卵巢癌1例）的患者也参与到了ARROW研究当中，并获得了良好的收益。 客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为92%，并且在所有胰腺癌和胆管癌患者中均观察到缓解。  安全性 354名参与ARROW临床试验的患者在使用Pralsetinib治疗后均表现出了良好的耐受性，与治疗相关的不良事件（AE）多数为1级或2级。 研究者报告的最常见的与治疗相关的不良事件（≥15％）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高、贫血、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、便秘、高血压和中性粒细胞减少症。研究者报告的3级或以上治疗相关的不良事件（≥5％）包括高血压、中性粒细胞减少症和贫血。只有4％的患者由于出现了与治疗相关的不良事件而终止了Pralsetinib的治疗。 小结 RET突变、融合患者终于迎来了针对性强，有效率高，安全性良好的治疗药物。那些苦于无法手术的患者不用再在放化疗上苦苦挣扎。尤其是对于甲状腺髓样癌的患者Pralsetinib的出现可谓给他们打开了新型治疗方式的大门，从此口服用药就可获得优异的治疗，真可谓是患者们的福音。 2019年，pralsetinib在我国也进行了I/II期注册临床研究，针对RET变异的NSCLC、MTC和其他晚期实体肿瘤患者。并与8月份完成了首例患者给药，相信在不远的将来国内也会听到pralsetinib上市的好消息。让我们共同期盼它尽快上市造福广大RET变异患者。 此外另一款RET靶点抑制剂LOXO-292已经上市，虽然效果不及pralsetinib，但仍未RET变异患者带来了更多的治疗选择。相信在未来会有更多更有效的针对RET靶点的治疗药物，将RET突变变为“黄金突变”。 |
