 作者：月凡 责任编辑：左手曦月右手清阳 01 免疫治疗鼻祖， 随双免疫联合方案登陆中国 人类在克服顽疾方面，素来是不遗余力的。 面对最为凶险的恶性肿瘤，不仅抗癌的武器从放化疗到靶向再到免疫治疗一路升级，更是不断打出强强联合、双管齐下的组合拳。 近日，我国双免疫联合治疗实现“零的突破”——欧狄沃（通用名“纳武利尤单抗”，简称O药）联合逸沃（通用名“伊匹木单抗”，简称Y药）的免疫双子星经中国国家药品监督管理局批准用于不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者一线治疗，令恶性胸膜间皮瘤这一困扰医学界久矣的凶险癌魔“双拳难敌四手”。 这次获批，标志着好几个“史上第一”的里程碑： O药+Y药成为第一个在国内获批的双免疫治疗方案，Y药成为第一个在国内获批的CTLA-4抑制剂，恶性胸膜间皮瘤也第一次在国内有了免疫疗法可用。 关心免疫治疗的病友和家属们都知道，最常见的肿瘤免疫治疗药物可以分为两大类，一类是纳武利尤单抗（O药）为代表的PD-1/L1抑制剂，另一类是以Y药为代表的CTLA-4抑制剂。 相比O药这样炙手可热的免疫药物，大家对CTLA-4抑制剂的熟悉度似乎要弱一点。但大家有所不知的是，其实CTLA-4抑制剂才是肿瘤免疫治疗的开山鼻祖： 早在2011年，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）就成为全球第一个上市的肿瘤免疫治疗药物。正是它在转移性黑素瘤领域的优秀表现，使人类第一次推开了全球肿瘤免疫治疗的大门。 只是由于Y药一直没有踏入中国市场，所以很多患者未闻其名。 10年后的今天，随着O药+Y药双免疫联合治疗适应证的获批，Y药终于登陆中国，这也意味着棘手难治的胸膜间皮瘤十五年来第一次迎来突破性的治疗进展。 难怪很多胸膜间皮瘤患者感慨地说：Oh Yeah！终于等到你！ 02 罕见又难治， 胸膜间皮瘤治疗十五年裹足不前 如果用三个词来总结恶性胸膜间皮瘤，那就是——罕见、难治、病因明确。 说它罕见，是因为恶性胸膜间皮瘤的发病率极低，我国流行病学调查得到的发病率数据是每百万人约1.5例，算下来全国每年也只有约3000例患者。[1] 说它难治，是因为它的5年生存率极低，只有约10%的患者能够活过5年[2]，简直和号称“癌中之王”的胰腺癌差不多了。 而说它病因明确，则是因为超过7成的恶性胸膜间皮瘤发病与一级致癌物——石棉有关，长期接触石棉的工人或生活环境中有含石棉纤维的天然矿石的人，发病风险都相对较高[3]。细小的石棉纤维被人吸入肺部之后，就很难再排出，而且会不断导致细胞损伤和慢性炎症。这样一天天持续下去，胸膜间皮瘤就可能潜滋漫长。  我国此前也曾有长期的石棉开采和石棉加工史，所以很多中老年人可能在年轻时接触过石棉，是恶性胸膜间皮瘤的高危人群。而由于男性在工作中更可能接触石棉，所以男性罹患胸膜间皮瘤的概率是女性的5倍之多[4]。 除了石棉接触史以外，吸烟、辐射、携带罕见的致病基因突变和老龄因素也与胸膜间皮瘤的发生相关。 综合来看，胸膜间皮瘤最容易盯上65岁以上的男性。 由于恶性胸膜间皮瘤非常罕见，临床上很可能出现误诊。这就导致很多患者被确诊为恶性胸膜间皮瘤时，已经遗憾地失去了手术的机会，治疗选择基本上只剩化疗了。 但自从2003年培美曲塞+顺铂的双药化疗方案取得突破之后，这十多年来，晚期恶性胸膜间皮瘤的一线治疗毫无进展，况且化疗的疗效也有天花板，患者的生存时间平均也就是一年而已[5]。 “化疗对付不了的癌症，就希望免疫治疗能搞定”——最近几年，这样的观念应该是深入人心了。根据此前临床早期研究的结果，O药+Y药联合使用，治疗恶性胸膜间皮瘤的缓解率可达52% [6]。对于恶性胸膜间皮瘤这种很危险、很凶残的疾病，科学家和医生们最终决定，用O+Y联合方案，向晚期一线治疗的适应证发起挑战。 03 珠联璧合， O+Y双免疫治疗提升50%生存率， 安全性可控 疗效1+1 >2 对于胸膜间皮瘤患者来说，O+Y双免疫治疗的获批就像一场迅雷不及掩耳的闪电战。 由于十余年来治疗突破的荒芜，胸膜间皮瘤领域存在高度的未被满足的临床治疗需求。因此，国家药品监督管理局药品审评中心只用了十几天，就快马加鞭地授予O+Y组合优先审评资格，火速启动了对这对双子星的审评工作。 让药品审评中心给出“中国速度”的，是O+Y组合在CheckMate-743研究中的突出疗效。 CheckMate-743研究，是O+Y联合方案在不可切除恶性胸膜间皮瘤的一线治疗中，与标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）的对决。这项III期临床研究共入组605例患者，O+Y双免疫治疗组和标准化疗组各占约一半（双免疫治疗组303例，化疗组302例）。 在治疗不同的癌症时，O+Y方案的用药剂量往往会不太一样，这项研究里用药方法为：O药3mg/kg，两周给药一次；Y药1mg/kg，六周给药一次。 对于恶性胸膜间皮瘤这么致命的癌症来说，延长生存就是疗效过硬的体现，所以研究的主要终点是患者的总生存期（OS），次要终点则是免疫治疗的另外三大疗效指标——无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。 在2020年世界肺癌大会（WCLC）上，CheckMate-743作为突破性的重磅研究荣登主席论坛，揭晓了研究结果：O+Y方案相比化疗疗效更好，安全性可控。 先说最关键的生存数据：与标准化疗组相比，O+Y组的中位OS显著延长了4个月（18.1个月 vs 14.1个月, HR=0.74, p=0.0020），且O+Y组的1年生存率为68%，2年生存率为41%，相较于标准化疗组的1年（58%）和2年（27%）的生存率均有所提升。如果比较一下2年生存率，那么从化疗的27%到O+Y组的41%，相对涨幅可就是50%，这已经很厉害了。  CheckMate-743研究OS数据 更值得一提的是O+Y组合对于非上皮样胸膜间皮瘤的疗效。 根据组织学类型，恶性胸膜间皮瘤可以分成两类——上皮样和非上皮样，而后者又可以进一步细分为肉瘤型和混合型。这就像非小细胞肺癌治疗时，往往会分成鳞癌和非鳞癌一样。CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示，非上皮样胸膜间皮瘤恶性程度更高，化疗的效果也更差。  而这次O+Y免疫双子星火速获批的适应证，也是非上皮样，因为这类患者的临床需求更加紧迫。 O+Y方案用于这些非上皮样患者，带来了非常好的生存获益： 在标准化疗组中，非上皮样患者的中位OS只有8.8个月，大约是上皮型患者接受化疗的一半（16.5个月）；但如果接受的是O+Y双免疫治疗，那么患者的中位OS能达到18.1个月，直接就翻了一倍，和O+Y组上皮型患者的18.7个月也差不多。对PD-L1阳性或阴性的患者，O+Y治疗组患者的中位OS也基本一致（18.0个月/17.3个月），双免疫的获益可以说是“一视同仁”。  CheckMate-743研究上皮型/非上皮型亚组分析 在PFS、ORR等次要疗效终点上，免疫治疗的“长拖尾效应”（成功应答的一部分患者能够持续获益）也在这项研究中得到了充分体现： O+Y双免疫治疗组与标准化疗组的中位PFS差不多（6.8个月/7.2个月），但2年PFS率为16%对7%；两组ORR也差不多（40%/ 43%），不过双免疫组中位DoR为11.0个月，标准化疗组仅为6.7个月，而且双免疫组的患者有32%缓解持续时间超过2年，也比标准化疗组的8%高得多。  持续缓解状况很明显地体现了“长拖尾效应” 正是这样的疗效，使陆舜教授评价称：“欧狄沃（O药）联合逸沃（Y药）作为恶性胸膜间皮瘤15年来首个获批的系统性疗法，为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。” 这样的临床疗效，使得O+Y双免疫治疗方案当仁不让地成为了非上皮样恶性胸膜间皮瘤的一线治疗的新标准。2021年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床使用指南》中，以最高级别I级推荐（1类证据）O+Y方案治疗非上皮样恶性胸膜间皮瘤患者，II级推荐（2A类证据）O+Y方案治疗上皮样患者。 毒副作用可控 很多患者会担心：是药三分毒，两种免疫治疗大杀器联合使用，副作用会不会非常严重？ 然而试验的结果告诉我们，O+Y治疗组的总体不良反应、3-4级不良反应发生率都和标准化疗组差不多，如果考虑到两组治疗的时间长度不同，那O+Y组的不良反应还要更少一些：这组患者最常见的不良反应为腹泻、瘙痒、皮疹、乏力等，整体也比较好应对[7]。 这样安全性与有效性的平衡，与O+Y组合的抗肿瘤原理密不可分： 大家知道，O+Y的免疫双子星，是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，它们分别靶向两个不同的检查点PD-1和CTLA-4，以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制： Y药能促进T细胞的激活和增殖，而O药帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。Y药激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。 通俗点说，化疗就像往肿瘤叛军的敌占区投下一颗原子弹，杀敌一千的同时难免自损八百。而免疫治疗则像引着肿瘤叛军的督军（T细胞）回正道、干正事，又派驻了警卫协助肃清坏分子。这就不难理解，为什么O+Y联合抗瘤，安全性可控。 对此，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授表示：“欧狄沃（O药）联合逸沃（Y药）通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益，使得“去化疗”成为可能。在CheckMate-743研究中，欧狄沃联合逸沃一线治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中的安全性一致，包括肺癌一线双免疫治疗在内，实现了疗效和安全的平衡，预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。” 04 更胜一筹， O+Y全球已获批六种实体瘤适应症 对于O+Y的免疫双子星组合来说，在恶性胸膜间皮瘤中的成功，其实还只是冰山一角。 截至目前，O+Y方案已经获批用于6种实体癌症的治疗，除了本次获批的恶性胸膜间皮瘤，还包括肺癌、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌和肝癌，其中好几种都是中国发病率很高、患者人数众多的恶性肿瘤。 例如在大家最关心的非小细胞肺癌当中，以O+Y为基础的方案就有两种用法，而且疗效都相当好，最近在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上就有新的数据： O+Y方案一线治疗的CheckMate-227研究中，PD-L1≥1%患者的4年生存率达到29%，PD-L1<1%患者4年生存率也有24%，都比化疗组的患者更高（PD-L1≥1%患者21%，PD-L1<1%患者10%）。 O+Y方案还有另一种一线治疗非小细胞肺癌的战术，就是配合两个周期的“有限化疗”，这样既能提升疗效，又能减少化疗带来的副作用。ASCO年会也报告了CheckMate-9LA最新的2年随访数据，O+Y+有限疗程化疗组的中位OS达到15.8个月，2年生存率达到38%，而单纯化疗组这两项数字分别是11.0个月和26%，这说明双免疫+有限化疗做到了有效、持久地延长患者的生存时间。 肿瘤患者们梦寐以求的去化疗、少化疗、更安全、能耐受的治疗方案，很可能就蕴藏在珠联璧合的免疫双子星中。 “长驱鬼魅不休战”，是药物研究者和临床专家矢志不渝的努力。而正是每一种新药的获批，每一次治疗领域的突破，鼓舞和支撑着患者们与癌斗争、与爱共舞，不断创造生命的奇迹。 参考文献 1.Zhao J, Zuo T, Zheng R, et al. Epidemiology and trend analysis on malignant mesothelioma in China[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2017, 29(4): 361. 2. Milano M T, Zhang H. Malignant pleural mesothelioma: a population-based study of survival[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2010, 5(11): 1841-1848. 3. Guo Z, Carbone M, Zhang X, et al. Improving the accuracy of mesothelioma diagnosis in China[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(4): 714-723. 4. Mao W, Zhang X, Guo Z, et al. Association of asbestos exposure with malignant mesothelioma incidence in Eastern China[J]. JAMA Oncology, 2017, 3(4): 562-564. 5. Nowak A K. Chemotherapy for malignant pleural mesothelioma: a review of current management and a look to the future[J]. Annals of Cardiothoracic Surgery, 2012, 1(4): 508. 6. Scherpereel A, Mazieres J, Greillier L, et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(2): 239-253. 7. Baas P, Scherpereel A, Nowak A K, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 397(10272): 375-386. 相关阅读： 推出不足一月，500万人追抢：有了它，进口PD-1竟能一省再省 力压化疗十余倍：近1/4患者病理完全缓解，免疫新辅助治疗为肺癌患者带来新希望 免疫+化疗或将改写胃癌一线治疗指南 免疫药物如何选，才能疗效好还负担小？ O药患者援助项目再更新，相比上市价格最高降幅超75%～ |
