 作者：许柯 脑转移是患者们最不愿见到的疾病进展，它的出现意味着病情步入末期，治疗手段和治疗效果都变得更为有限，患者的生存时间和生存质量也将逐步走低。 放疗是目前为数不多的可有效应对脑转移的治疗方式，使用全脑放疗可能会出现神经认知功能的损伤，而使用立体定向放疗则存在治疗不全面，效果不如全脑放疗的情况。总之，安全性与疗效往往难以兼顾。 想要改善放疗治疗脑转的尴尬现状就需要在确保安全性的同时提升放疗的疗效，这看似难以实现的愿望还真就梦想成真了！ 近日，美国康奈尔大学与伦敦大学学院的研究团队合作，在《Science》 子刊《Science Advances》上发表了题为：The metabolic adaptation evoked by arginine enhances the effect of radiation in brain metastases 的研究论文。该研究显示，在31名脑转移瘤患者标准放疗前额外使用一种廉价口服药物竟可大幅提升放疗的治疗效果。在长达4年的随访期间，使用该药物联合治疗，近78%的脑肿瘤患者出现完全或部分缓解，而在放疗前接受安慰剂的32例患者中仅有22%出现这种缓解。  究竟是什么药物这么神奇呢？我们接着往下看！ 氨基酸竟能成为抗癌神药？ 康奈尔大学与伦敦大学研究团队进行的这项研究中使用放疗联合的并不是一种常规的抗肿瘤药物，而是一种在人体中十分常见的氨基酸——精氨酸。它在人体内可发挥多项作用，如刺激人体释放胰岛素和人类生长激素；帮助清除体内的氨并有促进伤口愈合的作用；同时精氨酸还会参与人体的鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，由尿中排出，从而降低血氨浓度。 研究人员注意到精氨酸在分解的过程中会产生大量的一氧化氮（NO），而高浓度的一氧化氮可诱导化疗和放疗增敏。因此，研究人员猜测在患者进行放疗或化疗前添加一氧化氮的前体精氨酸来促进一氧化氮的生成可能会对治疗有益，并且精氨酸相较其他小分子药物或生物大分子更容易穿透血脑屏障，因此，很可能对脑转移的治疗也产生帮助。 之后，研究团队观察到患者在服用精氨酸1小时后肿瘤血容量显著降低，这说明精氨酸确实起到了增加放疗疗效的作用。研究人员猜测这可能是因为肿瘤代谢受到了影响，于是通过磁共振波谱（MRS）测量了肿瘤乳酸浓度，发现L-精氨酸降低了脑转移患者的肿瘤乳酸含量，这使得全脑缺血后能量代谢得到改善，对脑细胞具有一定的保护作用。  为进一步验证精氨酸对放疗的增敏效果，研究人员共招募了63名不可手术的肿瘤脑转移患者，将他们随机分为放疗+精氨酸组（n=31）和放疗+安慰剂组（n=32），患者需在放疗前一小时服用精氨酸或安慰剂。 结果显示，安慰剂组和L-精氨酸组的总体反应率分别为22%和77.4%，症状缓解率分别为50%和93.5%。此外，在中位无进展生存期（mPFS）上两组也存在较大差别，安慰剂组和精氨酸组分别为2个月和5个月。  (A) 临床试验设计流程 (B) 安慰剂组和精氨酸组的患者缓解情况 (C) 精氨酸组和安慰剂组患者的无进展生存曲线 (D) 口服精氨酸的一例非小细胞肺癌患者的脑转移图像 该研究结果表明对于脑转移患者而言，精氨酸确实可以有效增加放疗的治疗效果。脑转移患者在接受放疗前1小时口服精氨酸不失为一种增加疗效的有效方式。 此外，研究人员还对精氨酸单药的抗癌效果进行了简单分析，在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，研究团队观察到L-精氨酸抑制了肿瘤代谢，这说明精氨酸单独使用依旧具有一定的抗癌效果。其原理在于高浓度的一氧化氮可以显著削弱癌细胞修复DNA损伤的能力，从而使肿瘤更易被杀灭。 这样看来，精氨酸确具抗癌实力，并且由于成本低廉且几乎没有毒副作用，如果真的有效，其在抗肿瘤领域定有广阔的前途。此外，通过研究人员给出的精氨酸的抗肿瘤机制我们不难看出其用途绝对不会局限于和放疗的联合，与其他肿瘤治疗方式联合可能也会取得不俗的成效。 精氨酸辅助免疫治疗 无独有偶，在今年10月，一篇名为《 Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy》的文章刊登在了知名期刊《Nature》上，该文章探究了通过生物工程的方法增加肿瘤内精氨酸含量从而辅助免疫治疗的可能性。  首先，研究人员观察到在直肠癌的小鼠中，每日口服 L-精氨酸可以辅助抗 PD-L1 疗法的治疗效果并提高小鼠的生存率。如果换算成体重 75 kg 的患者，就需要服用150g精氨酸，但该剂量要求过高，几乎不可能实现。 于是，研究人员尝试使用注射 L-精氨酸饱和溶液的方式进行给药。结果却出人意料，无论是否联合 PD-L1疗法，都没有观察到患者体内肿瘤的缩减。研究人员猜测可能是注入的 L-精氨酸饱和溶液快速扩散到肿瘤之外而没有发挥效果。因此，研发另一种可以在肿瘤原位持续增加精氨酸浓度的手段成为探究精氨酸联合免疫疗效的关键。 最终研究人员想到利用非致病性大肠杆菌菌株 ECN建立一个肿瘤内部合成生物学基础的细胞疗法，从而可以在肿瘤原位实现高浓度的 L-精氨酸含量。  精氨酸在肿瘤原位持续释放原理示意图 解决了难题后研究顺利进入到验证阶段，结果显示，使用了精氨酸辅助治疗的直肠癌小鼠有74%的根除了肿瘤，而单独使用PD-L1和精氨酸的小鼠肿瘤根除率分别为44% 和 39%。这表明精氨酸的介入增强了 PD-L1 介导的免疫治疗。  该研究结果证实了我们前面的猜想，精氨酸不仅可以增强放疗的疗效，还能增强免疫治疗的疗效，说明精氨酸在肿瘤治疗领域可能真的会大有可为。这也给研究人员提供了新的思路，也许化疗甚至靶向治疗中也可以尝试利用精氨酸来增加疗效，使其成为一款“万能增效药”。 总结 上述研究证实了精氨酸在与放疗或免疫治疗的联合使用中起到了增加疗效的作用，同时其自身也具有一定的抗肿瘤效果，这为肿瘤治疗的研究提供了新的思考。 但以上研究均为早期的探索研究，精氨酸真实的抗癌效果还有待更多大型研究的论证。作为患者的我们，虽然看到了治疗领域的新希望，但在确切的适应症获批前不要自行模仿使用。精氨酸虽然对人体没有毒性，但还是有过敏、升血糖等副作用，自行使用存在一定的危险且未必能有研究所述的结果。如果大家想补充精氨酸，可以从肉、蛋、奶等含有丰富蛋白质的食物中获取。 |
