本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 # L2 W! [: q* D4 C. y1 ^0 {
$ L2 o# f8 t1 K; U- j6 B心脏标志物的分类及临床应用咨询
. O2 g* `9 [# E# q& F一、概述2 z8 p: I5 S& |0 U4 q
(一)常见的心血管系统疾病 Y0 }: H1 _- n3 z, D
 1.冠心病- F# f9 e9 `) g& x, { U
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.6 R0 Q) U0 S2 q" `
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
9 h/ ]+ b* i8 [) A% f 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
8 H& c* n3 V4 C( `: {& V- A 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
, j( i. i @- s4 a4 | 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。8 R2 k. U1 k( O! u! u& |% Y
 2.心肌疾病
) y% G; n, w+ y& [& _ 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
+ x- H$ y- e# b% a4 | 心肌病:心肌的扩张,纤维化等, @) W# |/ \( P6 ?8 \/ ~* n
 3.心力衰竭7 W1 @4 I/ C9 D9 p& z S
 急性左心衰:肺水肿
& r# J* i8 V9 x( \. Z8 S9 r 慢性充血性心力衰竭6 ~9 `; e' X' M: C! V' v( T" M
(二)心脏标志物的种类, _2 P7 f. u, a# o) X9 ]' _
 反应心肌组织损伤的标志物
4 l7 y1 B' V: O3 f- j N4 B. p 了解心脏功能的标志物
4 u5 Y4 O" v& w, l 心血管炎症疾病的标志物1 Y+ r" u' s9 z: l3 B5 w
7 W6 v( w+ q# P5 [9 _
二、心脏标志物及临床应用
. u0 W, c( B( [% W (一)反应心肌组织损伤的标志物
/ q% r) ]9 C% V+ Z" A- s4 ~8 a; z1、基本概念
5 u8 ?& t1 _. X4 N" l+ c& H 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
1 C/ K( {$ t* n8 `4 o Found only in tissue of interest/ I3 ? C" d8 a6 ?0 L5 v! L5 Y
 High gradient allows early detection
( D. H! j$ O2 k3 P4 U+ D Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease( ?- D% ~) F8 }; X: \1 j
 心肌组织损伤标志物的定义0 J- H* O$ }" {6 L$ M% @
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。4 C7 I1 V; L: L2 a) D4 o& F
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 ' W+ C/ T) [8 V9 n
2、心肌损伤标志物的临床应用4 d6 I! s+ b! w9 f
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价! Q4 v( b C8 I+ k8 |% i$ w
 AST(门冬氨酸转移酶):) {6 q' G; f+ P+ I7 t. t" x; ~
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。9 a. u/ | j8 b E- `* a
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。: ~; B3 B, X. a3 D
 LDH(乳酸脱氢酶):
" ], Z8 n' Q& P( U9 v' k. P 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 6 _; w8 k4 [9 z
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:$ k5 a! |7 r; }* T
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。( D9 O( }, T1 {3 g, u
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。" M* I K! n/ y& Z$ {( H
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
7 f4 d- g1 S5 N7 U' e7 W2 K) { ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
( j" m; i& |7 p7 {% s, F! k 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
- ]+ k, _8 h0 t1 ?- C
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Ⅰ、传统心肌酶谱的评价* O$ Z0 r3 ~# K$ R/ b8 m
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
' L+ _ |# N' e# j: s& u. u4 ^2 SCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。0 Z( y: {. @) V# Z# e" }
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
) ?9 ?5 g' \: mCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。1 G! g4 g9 e& ]3 X
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 , ^ K6 O2 I3 @* P, j4 k5 Y# e7 G
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。6 q& X6 \# F$ o3 Z. P
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
# c |* o7 E1 U7 { C' s9 z: C l ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
4 z2 q8 E4 w5 g @ ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
/ R; o% I C+ C ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
: F4 J6 l5 G% p. l1 \6 q- AⅡ、肌红蛋白, E$ q3 R) _+ n9 P' ?( `
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。4 \/ E* J2 `$ @4 U+ D6 B# r/ P/ l
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
, E( a4 B/ _" @7 c# ~Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
2 }3 h, @ H- _0 n% |①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。5 s0 x3 y B0 `9 P0 {
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。7 A; v- f$ A. @) b# R" ?% `/ R9 B
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
f1 a& h9 b# J0 W CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:" s8 N% v. A6 Z. G" C
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。, i: I6 P. G1 r2 |
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
) ` A- s# r1 P; A2 T 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
% B+ ?9 K1 n6 N2 ~ cTnI、cTnT的优点:
% N% {) d, ~% C 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
5 E! g. ?: V1 p6 _0 @+ X 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。$ w7 c" ~" D8 X8 V$ E5 M. h$ c
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
$ L( O& A0 S: F S# ? 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
2 b' w+ b9 U' `- g# q$ i cTnI、cTnT的缺点:; Q3 A- V8 [! v, _$ l
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。- ^5 B) `# h3 S9 y
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 & u! z9 k' j( I" N$ w
Ⅳ、研究中的新标志物4 q8 e. W$ G8 T, T
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 0 c# h% d$ E! {% h2 W/ {4 t
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 ) V) b- X. ~! M$ S2 X6 {6 B
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。: V- \, Z9 N; i8 f5 s7 I
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。/ P |9 V, A3 c
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
: y+ T9 f$ M7 x4 Y4 e 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
: Q8 ^ k, s* Y- h) i# t0 B生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。, {4 b$ O' t* T' I
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。% ~& j* P7 I7 V1 S: m' K8 L# P4 W
Ⅳ、研究中的其它新标志物0 g/ g' l7 x' n) ^' q6 W0 Z# }
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
' A! g$ B4 ~9 h; y$ b6 D 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
2 c8 I9 `- V: J8 i2、心肌损伤标志物的临床应用
/ ]' q; q$ K* u% B9 {2 k1 K Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则6 O4 N( _9 `+ |: T4 b! M
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。6 r0 j: N) f4 t Q3 s
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
) w& \: ]1 S! s- |# v Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
7 C! \; B: m* J1 u" m ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。/ }* C' I, e, G6 _2 F6 i1 P8 {
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
7 B5 G. L' h" L( k) c: Z ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
$ W1 t" f* s' L 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
' U' w3 i# ?2 L. O1 h) F 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。: g3 P; s: @% N, o
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
) L! v! o4 |* g% G(二)了解心脏功能的标志物( u% A( \% D. m9 v) b
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能% s$ ]! c# M: S9 ]! n9 m6 }! G d% f
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。% c2 ]5 {# a/ v- T; T9 m4 S$ q
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 5 ?5 Y. R X8 z& H4 _: V4 F
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
. @5 f4 q, k/ \4 x3 V& d) t BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
$ Z1 W c p" L' R; a) @2 |' ~ BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
) W, T, R |8 a 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
! H5 S6 @* G2 { 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
* ~8 ], p+ S8 \ 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 6 J( g8 y' H8 A& {
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:% \# x, M& `; C+ }/ q0 B% N
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
. ~( Z3 j) h2 `. Z: q( m( S g (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。: l1 |, C, [0 @# N/ U+ i
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
% p5 U( n* f2 }5 n* \ 临床应用注意: F) D* S9 ~/ X6 }2 o1 P2 q
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
( q ^) T& i, F$ C9 O BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
, ]* F6 ~$ ?% {/ e(三)心血管炎症疾病的标志物. o/ T# O" [2 C- B, \& W* N- [
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
) ]) L4 j$ N+ n8 I5 O 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。- d: z% ]" x" c3 M3 U2 A
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;" T4 v: H+ s, X9 E, u
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;$ B$ s1 A+ J, k2 e8 x9 {
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;8 s: O7 _+ X9 o/ I1 O% O
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
' {9 X5 t9 F' Y+ a5 q. W9 g% V 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
7 F9 S# L$ `5 m超敏CRP(hs-CRP):
( W7 [5 q( ]) E- N. m. t2 B7 J' T 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
# t& Y8 d5 ^: O) s5 |3 E/ E 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。/ G, Y; Y# u$ S, w, z
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。. {5 M, e! k6 A+ q3 w! j. L8 w4 P" j1 T
 超敏CRP(hs-CRP):
( C. V7 }+ G6 F: z, _9 V$ v 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 , K. F5 `7 D, e1 q/ X4 Z% y
三、临床应用咨询
1 O& _. _0 j7 }+ Z, r+ ?% z, t 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?8 f) V; E& i' V
 技术的原因!
' A* G- D5 m: L* x8 |6 a1 H0 h) d 临床意义的原因!
" ^! A' N9 M3 ?1 K! `% O 2、CKMB>CK?
2 Q. Z4 |) j# L- ^7 e, E5 n) M0 v 技术的原因! L' c; u$ n0 X1 b( S4 n0 L
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
' v3 a' R$ o; N7 \7 @7 y; m1 i 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
1 F$ Y# n( _$ D2 r# | \ CKMB=CK-B×2
8 q# s. N, c: J* K 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。' l( q. N0 n. j" C/ \' P3 G& Z! ^
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)# p; z) M# a; o+ L' J
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