新的启发——抗血管生成药联合免疫治疗

作者：张潇潇

( c. H; B  w" M" O# M在昨天发布《EGFR突变靶向化疗近十年，尝试免疫治疗首战告捷》一文中，鹰版为我们讲述了母亲靶向耐药之后，毅然选择化疗联合免疫的治疗方案，并取得了初步成功的全过程。

- Z6 u- g4 U! X$ {9 V  F" N& `% V在文章的末尾，鹰版提到了接下来的准备借鉴NCT02501096的临床设计思路，采用抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合免疫O药的治疗方案。今天就让我们全面解读一下这项研究，试图解析一下鹰版为何会选用该方式为母亲治疗。

( @- z  X- G. d- Q3 R启发鹰版的NCT02501096（Ib期/II期）是一项晚期NSCLC患者接受帕博利珠单抗（即K药）联合仑伐替尼治疗的临床试验，21位受试者中14%为初治、33%接受过一线治疗、48%接受过二线治疗、5%接受过三线及以上治疗，ORR为33.3%，DCR为80.9%，中位PFS为7.4个月。

随后，在NCT02501096的基础之上又开展了NCT03829319（III期临床），在K药联合化疗的基础上加用仑伐替尼，13例有效数据显示ORR为69.2%，DCR为92.3%。
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两项研究对晚期NSCLC患者的疗效都颇为显著，更重要的是安全性高，耐受性好。


抗血管生成药在抗癌中的作用
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免疫治疗大家相对熟悉，而此处提到的抗血管生成药是怎么一回事呢？
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2 T! k: K, c/ o2 K( F提到癌，印象中总是一个可怖的大瘤子，上面缠绕着密密麻麻的血管，看着极为凶恶。事实上，肿瘤的生长发展确实离不开血管。

9 j5 D0 u& w/ ]6 M4 R& E6 A, }% z很多实体瘤会形成异常的脉管系统，利用血管生成因子形成专供肿瘤的血管结构，相当于私改水管，偷偷把人体循环的营养和氧气截给肿瘤。但是改造的管道很容易出故障，肿瘤血管时不时渗漏，就会导致缺氧、pH降低，肿瘤微环境（TME）变得恶劣。
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( L7 d5 k. j$ ]3 A# E肿瘤细胞为什么会让自身环境变差呢？这正是肿瘤的狡猾之处。因为肿瘤组织足够顽强，可以在它自己网罗的复杂脉管系统中生存下来，而人体的免疫细胞一来难以识别隐身异常血管中的肿瘤细胞，二来无法适应在恶劣的环境中与肿瘤细胞战斗，也就是说形成了免疫抑制环境。同时，恶劣的微环境延缓了肿瘤的生长速度，或者说生长不易被察觉，原理是“找到并杀伤分裂快的细胞”的化疗也对它不敏感。
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可以说，肿瘤组织就像适应了极端天气的士兵，把战场环境尽可能变恶劣是它作战的策略。
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+ h2 [; o) q; ^* d, B抗血管生成药就是针对这种策略而设计的。通过抑制血管生成因子，与肿瘤组织争夺血管的控制权，阻止它改造“战场”。目前，单用抗血管生成药的治疗效果还是不够理想，而联合免疫的却方案让人眼前一亮。
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" f+ R) q0 I6 b强强联合？抗血管生成+免疫治疗

当抗血管生成药促使肿瘤脉管系统恢复正常时，免疫抑制环境也就随之解除；这边免疫检查点抑制剂又能揭穿肿瘤细胞的伪装，提升免疫细胞的战斗力。相当于一边摧毁敌人的掩体，一边脱掉敌人的迷彩服，我方的免疫系统“士兵”便能对肿瘤细胞展开反击。

这就是抗血管生成药物联合免疫治疗的理论原理。

此外，抗血管生成虽然是靶向药，但它并不针对肿瘤突变基因，而是针对肿瘤环境，因此和免疫治疗一样对靶点要求不高。
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而在临床试验中，“仑伐替尼+K药”这一对搭档已经进行过许多癌种中临床试验，结果证明其疗效相当显著，客观缓解率普遍在30%以上。
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在肝癌中现已将仑伐替尼联合PD-1作为一线治疗方案。
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0 X' w( B0 \! I. R% `目前，多项抗血管药物与免疫治疗、化疗联合的临床试验还在开展中，如抗VEGFR途径的抗血管生成药贝伐珠单抗、抗VEGFR-2途径的抗血管生成药雷莫芦单抗，也在与免疫检查点抑制剂联合应用中取得了一定成果，值得我们持续关注。希望本文能延续鹰版的治疗的思路，在选择抗癌方案时给大家带来新的启发。