深入解析骨改良药物

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骨改良药是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称1。50%的NSCLC骨转移患者每年至少发生一次骨相关事件（SRE），严重影响生存质量，甚至缩短总生存期2。与既往未发生SRE的患者比较，既往曾发生SRE的患者再次发生SRE的风险增加41%3。

唑来膦酸和地诺单抗

目前美国FDA批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的骨改良药有唑来膦酸（Zoledronicacid）和地诺单抗（Denosumab）。地诺单抗尚未在中国大陆上市，目前仅能在港澳台购买。多项III期临床试验证实，唑来膦酸和地诺单抗可以减少骨吸收，增加骨密度，有效预防、减少、延缓SRE的发生，显著降低SRE风险，延长总生存期4,5。唑来膦酸和地诺单抗的头对头临床试验结果显示，二组总生存期相近，地诺单抗疗效更佳，急性期反应和肾毒性更小，下颌骨坏死（ONJ）发生概率略高于唑来膦酸，但无显著性差异6。唑来膦酸与地诺单抗的药理机制不同，二药之间没有交叉耐药7。

下图显示，唑来膦酸和地诺单抗在给药头二年，均能持续增加患者的骨密度（BMD），而在二年后，唑来膦酸达到平台期，地诺单抗仍能持续增加骨密度8。

唑来膦酸用药优化

唑来膦酸的疗效确切，然而是否应该一直用到生命尽头？随着唑来膦酸用药时间的增加，下颌骨坏死的风险明显增加（第一年1.1%，第二年起平均4.1%，第四年11%）9,10。如果同时合并使用抗血管生成药物（贝伐单抗和卡博替尼等），会增加发生ONJ概率11,12。

为了证实减少唑来膦酸的总用药量可以减少对肾功能的损害和降低ONJ的发生概率而不影响疗效，开展了一系列优化唑来膦酸用药周期的临床试验。OPIMIZE-2和ZOOM二项临床试验显示，对于晚期乳腺癌患者，唑来膦酸用药约一年后，由每四周一次改为每12周一次，不影响疗效13,14。ALLIANCE三期临床试验纳入多种晚期实体瘤患者共1822例，唑来膦酸每四周一次对比每12周一次方案，时间为期2年，二组疗效没有差异15。由于临床试验仅2年，没有观察到二组间患者的肾功能不全和ONJ风险差异。但显然每12周一次方案可以减少患者的治疗费用和副作用。

地诺单抗用药优化

地诺单抗的标准给药方案是皮下120mg每四周一次，上市后的数据显示它的肾毒性和ONJ发生概率并没有明显优于唑来膦酸16。为此开展了一项上市后临床试验（NCT02051218），研究组为地诺单抗皮脉120mg每四周一次，三个周期后（12周）后改为静脉120mg每12周一次，对照组是地诺单抗皮下120mg每四周一次，研究终点是首次出现SRE的时间以及ONJ等副作用，该项临床试验结果尚未公布。

其它骨改良药

双膦酸盐类骨改良药物除了唑来膦酸之外，还有帕米膦酸和伊班膦酸，临床中也有应用于治疗骨转移肺癌。帕米膦酸的疗效弱于唑来膦酸和伊班膦酸，但ONJ发生风险远小于后二者。而伊班膦酸的ONJ风险小于唑来膦酸。组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib、SRC抑制剂AZD0530等药的临床试验结果显示，对于骨转移癌症患者有与唑来膦酸相近的疗效和安全性，但该二药仍未批准上市。

到底选哪个？

骨转移NSCLC患者选用哪一种骨改良药物，应考虑患者身体状况、经济条件、医保范围和药物特点这几方面，适合自己的，才是最好的。下表是骨改良药物选择策略，仅供参考，不作为医疗依据。