【吴一龙】2013年非小细胞肺癌临床实践：改变了什么？

作者 广东省人民医院 广东省医学科学院 吴一龙

2013年的美国临床肿瘤学年会（ASCO），涉及肺癌的研究最多，投稿量居所有癌种之首，达创纪录的514篇，其中多数为临床试验的结果。毫无疑问，这些结果，尤其是设计严谨的临床试验结果，必将对临床实践产生重大影响。那么，2013年的非小细胞肺癌临床实践，将产生什么样的重大变化呢？

一、局部晚期非小细胞肺癌：不宜使用高剂量放射治疗

目前对不可切除的局部晚期非小细胞肺癌，标准治疗是联合化放疗。学术界一致的观点，认为在减少对肺组织损伤的基础上，应尽量提高放射剂量以达到局部病变的最大化控制。RTOG 0617的临床设计，就是想证明74Gy的高剂量放疗，是否优于60Gy的普通剂量，同时也企图探讨西妥昔单抗的加盟是否可提高放疗的疗效。其设计是将464例ⅢA/ⅢB 的NSCLC，随机分成4组：第一组，60Gy的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗之后化疗巩固化疗（125例）；第二组，74Gy的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗之后化疗巩固化疗（121例）；第三组，60Gy的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗和西妥昔单抗之后化疗西妥昔单抗巩固治疗（108例）；第四组，74Gy的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗和西妥昔单抗之后化疗西妥昔单抗巩固治疗（110例），终点指标为总生存。2011年10月在ASTRO的53届年会上报道了初步结果，发现高剂量组反而使总生存下降。在今年的2013ASCO大会上，最后的结果显示，高剂量组的总生存远低于普通剂量组，复发和远处转移也多见于高剂量组（表1）。ASCO主席Swain在新闻发布会上明确宣布，10年探索，局部晚期肺癌高剂量和低剂量放射治疗的争议告一段落，这是一个改变临床实践的重要研究。

二、基因指导下的一线化疗方案选择：NO

美国Karmanos癌症研究所的Bepler报道了由美国锅炉癌症研究所资助的一项分子标志物指导化疗方案选择的Ⅲ期临床试验。该项研究采用AQUA自动化免疫组化技术检测ERCC1和RRM1表达，然后根据RRM1和ERCC1的表达水平将患者分为4组：ERCC1低/RRM1低组、ERCC1高/RRM1低组、ERCC低/RRM1高组和ERCC1高/RRM高组，分别给予多西他赛+卡铂、多西他赛+诺维本、吉西他滨+卡铂、多西他赛+诺维本方案，各分子亚组对照组均采用吉西他滨+卡铂方案。PFS为主要观察终点。结果发现在ERCC1和RRM1均低表达组中，对照组的吉西他滨+卡铂方案疗效优于多西他赛+卡铂方案（5.0个月vs 8.1个月），与预期结果相反。客观有效率及OS在各组间无显著性差异。尽管作者认为在肿瘤中的化疗分子检测是可行的，AQUA方法的缺陷使得结果呈假阴性。ERCC1、RRM1两个分子mRNA和蛋白表达水平无相关性。

来自西班牙的Moran代表西班牙肺癌协作组（SLCG）报告了另一分子标志物导向的化疗临床试验BREC。该研究根据BRCA1和RAP80的三等级分类表达水平将患者分组：BRCA1高表达接受多西他赛治疗、RAP80低表达接受吉西他滨+顺铂治疗、其他表达水平组合采用多西他赛+顺铂治疗，对照组采用多西他赛+顺铂治疗，结果也是出人意料，PFS在试验组的多西他赛组2.5个月，吉西他滨+顺铂组5.43个月，多西他赛顺铂组5.49个月，而未经分子标志物选择的多西他赛+顺铂对照组为5.49个月。可见试验组不仅没有取得主要终点的优势，反而处于劣势（P=0.003）。

综合上述两项阴性结果的临床试验可看出，分子标志物检测及指导化疗方案的结果不如人意。在定量或等级分子标志物检测方法、样本处理不够标准化、mRNA和蛋白检测的异质性等问题尚未弄清楚的情况下使用分子标志物指导化疗方案的选择，实际是画蛇添足、东施效颦，更是对患者的不负责任，不能直接用于临床实践。

三、维持治疗：单药优于双药

对于晚期非鳞癌的NSCLC，既往的研究已确定了维持治疗的两个有效方案，即来自ECOG 4599的紫杉醇+卡铂+贝伐单抗诱导治疗后贝伐单抗维持治疗，和来自PARAMOUNT的培美曲塞+顺铂诱导治疗后培美曲塞维持治疗，这两个方案均显示能显著延长晚期肺癌的总生存期，从而成为晚期非鳞癌患者的标准治疗策略。但由此而出现的问题是，三药方案和两药方案诱导治疗孰优孰劣？维持治疗的两个单药孰优孰劣？甚至联合这两个有效的维持治疗药物是否能取得更好的疗效？PRONOUNCE是一项直接比较ECOG4599和PARAMOUNT两种方案的Ⅲ期多中心随机研究，考虑到培美曲塞+卡铂方案可能毒副作用较小，研究采用了一个新的主要终点指标——G4PFS（自随机至出现Ⅳ度副反应，或出现疾病进展或死亡的时间）。该研究总共筛选了496位晚期非鳞非小细胞肺癌患者，361患者1∶1随机至紫杉醇+卡铂+贝伐单抗组（PCB）或培美曲塞+卡铂组（PemC）。研究结果没有达到预期终点，中位G4PFS PemC组和PCB组为3.9个月对2.9个月，HR（90% CI） =0.85（0.70~1.04），P=0.176；中位PFS 分别为4.4个月对5.5个月，HR（95% CI）=1.06（0.84~1.35，P=0.610）。OS两组之间也无统计学差异，分别为：10.6个月对11.7个月，HR（95% CI） =1.07（0.83~1.36，P=0.615）。毒性反应均可耐受，PCB组发生3度以上的粒细胞减少比例高于PC组，分别为：49%对比25%（P<0.001）。对于患者最关心的脱发，神经感觉异常，PCB组显著高于PC组，而对于另一个患者关注的化疗后疲乏，两组之间无统计学差异。

PointBreak研究，是美国的另一项头对头比较培美曲塞+卡铂+贝伐单抗（PemCB）然后培美曲塞+贝伐单抗维持治疗对比紫杉醇+卡铂+贝伐单抗（PacCB）然后贝伐单抗维持治疗的Ⅲ期随机对照临床研究，主要研究终点为总生存期。PointBreak研究总共筛选1259例晚期一线非鳞非小细胞肺癌患者，最终939例患者1∶1随机至PemCB组（472例）和PacCB组（467组）。这项研究同样没有达到预期终点，两组的中位总生存期分别为12.6个月对于13.4个月（HR=1.00，P=0.949），次要终点包括客观反应率（ORR）（34.1% vs 33.0%）和疾病控制率（DCR）（65.9% vs 69.8%），差异均没有统计学意义。但无进展生存期（PFS）差异有统计学意义，分别为6.0个月对5.6个月（HR=0.83 P=0.012），只不过绝对值仅有0.4个月之差，是否有临床价值实属难说。

TFINE研究，是CTONG的0904临床试验。这一研究的目的，是探讨中国人的多西他赛合适剂量和低剂量多西他赛维持治疗的可行性。该研究有两次随机过程，首次随机为将晚期NSCLC患者分为接受75mg/m2标准剂量和60mg/m2低剂量的两组，取得疾病控制的患者再次随机分为多西他赛低剂量维持治疗或观察组。结果显示，在疗效方面，75mg/m2标准剂量等同于60mg/m2低剂量，但毒性常见于75mg组。多西他赛单药维持治疗取得了5.4个月的PFS，观察组的PFS仅为2.7个月。

总体而言，PROUNANCE和POINBREAK两个临床研究，从疗效看，两个方案没有差异，但从其他方面评价，两药方案不论是使用方便度、毒性反应和直观的价格，两药方案的优势不言而喻。TFINE研究则改变了国人多西他赛的用药剂量，同时提示多西他赛单药维持治疗的可行性。

四、二线靶向治疗是否需要检测EGFR突变？Yes！

厄洛替尼和多西他赛均为非选择的晚期NSCLC二线标准治疗药物。但作为标榜为靶向药物的EGFR TKI，没有靶也能发挥作用吗？日本学者在DELTA研究中直接比较二线厄洛替尼和多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌。150例入组厄洛替尼，151例入组多西他赛，其中EGFR野生型者厄洛替尼组109例，多西他赛组89例。当不考虑EGFR突变时，两组中位PFS和OS无差别。但对于EGFR野生型者，厄洛替尼和多西他赛的PFS为1.3 vs 2.9个月（Log-Rank P=0.013，HR=1.44，95%CI：1.08~1.92），两组OS无差别。该研究正面回答了困扰人们很久的一个问题，即EGFR野生型晚期NSCLC二线多西他赛优于厄洛替尼。

如果说DELTA研究入组时对EGFR基因状态未加选择，使得该研究稍存一丝遗憾的话，那么来自中国的CT0806研究则对该问题进行了明确的说明。该研究为Ⅱ期多中心、随机对照，比较EGFR野生型晚期NSCLC二线吉非替尼和培美曲塞的疗效。共入组157例患者，吉非替尼组81例，培美曲塞组76例。主要终点指标PFS 1.6 vs 4.8个月，HR=0.51（95%CI：0.36~0.73，P<0.0001）。该研究的OS数据尚不成熟，但初步数据表明，EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗培美曲塞优于吉非替尼。

结合去年公布的Tailor研究和既往多个研究的亚组分析，似乎可以说，二线治疗EGFR-TKI的作用需重新定位，占多数的EGFR野生型患者，二线治疗应以化疗为首选（表2）。



五、在二线治疗上值得一提的是小分子抗血管生成药物nintedanib

Nintedanib为口服血管紧张素酶抑制剂，靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β及RET。LUME-lung 1为Ⅲ期随机对照双盲临床试验，联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC。主要终点指标PFS，次要终点指标OS。该研究包括了亚裔和非亚裔患者。1733例患者进行筛选，1313例患者随机入组，实验组（Nintedanib+多西他赛）655例，对照组（安慰剂+多西他赛）659例。结果PFS有显著差异，实验组中位PFS 3.4个月，对照组2.7个月（HR=0.79，95%CI：0.68~0.92，P=0.0019），实验组OS 10.1个月，对照组9.1个月（HR=0.94，95%CI：0.83~1.05，P=0.270）。预先设定的亚组分析发现，腺癌患者实验组和对照组比较，PFS和OS的差异具有统计学意义。实验组中位PFS 4.0个月，对照组2.8个月（HR=0.77，95%CI：0.62~0.96，P=0.0193）；OS 12.6个月，对照组10.3个月（HR=0.83，95%CI：0.70~0.99，P=0.0359）。鳞癌的PFS有统计学意义，但OS则未见明显差异。试验结果最终证实多西他赛联合Nintedanib可以显著延长PFS，并且显著延长腺癌患者的OS。这个结果对于多年来肺癌领域徘徊不前的抗血管生成药物来说实属不易，为将来进一步寻找分子和临床标记物的研究奠定了基础。

总结：2013年非小细胞肺癌的新知识，主要为：局部晚期非小细胞肺癌，不宜采用74Gy的高剂量的放射治疗，高剂量放疗证实有害；晚期非小细胞肺癌，不宜采用ERCC1等生物标志物指导化疗方案的选择；维持治疗，单药维持治疗优于双药维持治疗，60mg/m2多西他赛单药也是可选的标准之一；二线治疗，EGFR野生型患者，优先使用化学治疗特别是培美曲塞，也可考虑小分子抗血管生成联合细胞毒的策略。

（二、）ASCO 2013： 肺癌新治疗靶标的发现
作者：安社娟 吴一龙（来源：中国医学论坛报 肿瘤咨询）
转化性研究
作为一名关注肺癌转化医学的研究人员，我首次参加ASCO年会，会议虽然以临床研究为主，但转化性研究方面的内容也令人印象深刻，诸如EGFR-TKI、ALK-TKI等耐药后的治疗策略；免疫关键点PD-1、PD-L1、CTLA4等抑制剂的研究结果报告；驱动基因谱尤其是肺鳞癌驱动基因谱的完善等都成为研究的热点和关注的焦点。本人暂将这些放下，重点关注有关新发现的肺癌治疗靶点的研究。
肺腺癌驱动基因的鉴定和治疗靶标的临床应用使具有EGFR突变和ALK融合基因的患者获得了明显的临床益处。然而，在许多肺癌患者中仍然没有鉴定出致癌驱动基因。因此，发现新的可利用的驱动基因一直是研究的热点。
本文所介绍的两项研究，不仅发现了新的治疗靶标，同时也给出了靶标发现的方法，这对以后更多靶标的研究具有重要意义。
肺癌相关血清蛋白1（LASEP1）基因的表达
日本滋贺医科大学和东京大学医学研究所人类基因组中心高野（Takano）等共同研究发现，一种肺癌生长因子LASEP1可以作为血清学和预后生物标志物以及治疗靶标。
癌蛋白的鉴定和评估是发现新诊断预后标志物和治疗靶标的有效方法。据此，该研究团队建立了如下系列方法：①用互补DNA（cDNA）芯片确定非小细胞肺癌（NSCLC）中上调的基因；②通过印迹杂交（Northern blot）方法在23例正常组织中证实候选基因不表达或低表达；③利用组织芯片确认蛋白表达的临床病理学意义；④通过干扰RNA（siRNA）检验候选基因是否为肿瘤细胞生长的基本条件；⑤用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法检测血清蛋白水平。
通过该系列的研究，研究者认为LASEP1可以作为候选靶分子。免疫组织芯片染色发现，LASEP1可以在56.1%（210/374例）的NSCLC中表达。除此之外，研究者还发现，高水平的LASEP1表达与NSCLC患者预后差相关。NSCLC患者血清LASEP1水平较健康志愿者高，326例患者中127例（38.6%）血清LASEP1阳性，而在102例健康志愿者中，仅有4例（3.9%）被错误检出。利用针对LASEP1的siRNA处理肺癌细胞，抑制其基因表达，导致了肺癌细胞生长抑制；另一方面，LASEP1的外源性诱导表达在体外具有促生长活性。
研究还发现，LASEP1基因与其分子量为50 kDa的受体（LASEPR）在肺癌细胞表面相互作用。通过siRNA抑制LASEPR的表达，可抑制肿瘤细胞的生长；而LASEP1-LASEPR 的相互作用则以自分泌方式促进了细胞的生长。另外，LASEP1阳性细胞的生长活性可被加入细胞培养液中的抗-LASEP1单克隆抗体中和；抗- LASEP1抗体可显著抑制肿瘤移植小鼠的肿瘤生长，且没有发生任何副反应。
因此，该研究确认LASEP1是肺癌发展的分子标志物和治疗的可能靶标。
NTRK1基因融合
以美国科罗拉多大学肿瘤中心德贝勒（Doebele）教授为中心的研究团队发现，NTRK1基因融合是肺癌新的治疗靶标。
该研究团队利用第二代测序技术（NGS）检测了36例EGFR、KRAS、ALK 和 ROS1“全阴性”的肺腺癌肿瘤组织，并应用荧光原位杂交（FISH）技术在另一组61例“全阴性”的样本中进行了筛选。对表达新的NTRK1基因融合的细胞进行了转化和药理学抑制分析。结果表明，在2例肿瘤样本中鉴定出含有由NTRK1编码的TrkA激酶结构域的基因融合，包括MPRIP-NTRK1 （M21；N14）和 CD74-NTRK1 （C8；N12）融合。实时聚合酶链式反应（RT-PCR）验证了mRNA的表达和融合部分的确认，FISH分析检测到NTRK1基因相关的断裂5’/3’信号。第3例样本由FISH分析确认。将MPRIP-和 CD74-NTRK1克隆并表达于NIH3T3和Ba/F3细胞显示，TrkA激酶结构域激活和转化。
利用候选泛Trk抑制剂（ARRY-772、-523、-470）、CEP-701以及克唑替尼（crizotinib）处理表达NTRK1基因融合的细胞，降低了融合蛋白的磷酸化，并抑制了细胞的增殖。用crizotinib治疗含有MPRIP-NTRK1基因融合的患者可导致稍短暂的肿瘤缩小。
该研究用NGS或FISH确定了肺腺癌的一种新的基因融合，即NTRK1融合，进一步关于NTRK1融合在肺癌中的发生频率和特征的研究正在进行中。

5555，我们家60gy放疗完了，有放射性肺炎。放疗还是要慎重啊

该项研究采用AQUA自动化免疫组化技术检测ERCC1和RRM1表达，然后根据RRM1和ERCC1的表达水平将患者分为4组：ERCC1低/RRM1低组、ERCC1高/RRM1低组、ERCC低/RRM1高组和ERCC1高/RRM高组，分别给予多西他赛+卡铂、多西他赛+诺维本、吉西他滨+卡铂、多西他赛+诺维本方案，各分子亚组对照组均采用吉西他滨+卡铂方案。PFS为主要观察终点。结果发现在ERCC1和RRM1均低表达组中，对照组的吉西他滨+卡铂方案疗效优于多西他赛+卡铂方案（5.0个月vs 8.1个月），与预期结果相反。

——按照“ERCC1：与铂类负相关；RRM1：与吉西它滨疗效负相关”，对于ERCC1低/RRM1低组，“吉西他滨+卡铂”优于“多西他赛+卡铂”不正是印证了RRM1低应该选吉西它滨吗？难道是翻译问题？

我爱人3期，66Gy