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一线靶向药联用的最新研究进展

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58114 1 小曲 发表于 2021-8-23 18:07:07 |

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基础概念
" z+ `8 v  _  O6 t/ ?
  • 非小细胞肺癌:腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等,占肺癌人群80%
  • EGFR:表皮生长因子受体,热点突变,有成熟靶向药TKIs,比如1代(易瑞沙/凯美纳/特罗凯)2代(阿法替尼/达可替尼)3代(奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼);
  • VEGF:参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等;
  • 晚期或转移性疾病:临床中,一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者;
  • PFS:无进展生存期。临床研究里,一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解:PFS越久,耐药时间延缓。
  • OS:总生存期。临床研究里,一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解:从本次治疗开始到生命最后的时间总长。
    9 n/ x$ P' l* `+ v% V* w

    + n" `4 M7 ?  N! _7 @
4 Z+ l+ A  f! E1 b" [
前言
2 [2 w) P% c$ t/ n$ x7 z
靶向治疗,号称生物导弹,针对“致癌位点”进行结合,诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段,没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持,指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。7 g# a& |1 m- g7 {2 Q7 z( [
7 ?- f0 n5 t' v9 t' E
对于EGFR突变患者,19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢?是1或2代耐药后序贯3代药,还是直接一线3代药物,众说纷纭。但出发点,一定是为了延缓耐药性的发生(无进展PFS增加),实现更久的生存时间(OS),以及更好的生活质量。
0 L% {8 j3 P! L& m* _4 |
但标准靶向的药物有限,疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索,仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形,免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望,只能当下勤劳。从初始治疗入手,也许是可行的方向之一。

2 A+ B6 q/ w0 Q# U
理论上,初始治疗缓解率越高,残余的肿瘤负荷越低,就越能减少肿瘤细胞的多样性,降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率,实现延缓耐药,减少进展带来的死亡风险,同时也让患者有更多的机会接受后续治疗,让患者活得更久。
! l3 e% n9 T/ z. i
这也解释了为什么近几年的研究,特别一线治疗上,一直在考虑进一步的联合应用(比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009)。虽然联合临床有很多不理想,但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看,还是很值得期待的。

0 J5 R- p) c4 B5 l4 V: c4 H
以上的意思:我们希望,通过初始(一线)更好的方案来帮助患者更好更久的活着。

& w2 Q& O$ u7 A; z+ k- G7 r
贝伐+特罗凯的一线治疗,通过EGFR和VEGF双重抑制联合,是不是我们希望的更好方案?
: i& n3 @- v6 k9 {
贝伐+特罗凯的过往临床(晚期或转移性患者)
. D0 R6 [4 x6 h' e; p- P

①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究:未筛选EGFR人群,未观察到更好的PFS;
: Y6 h8 C9 x# U

6 |& w. p, r. N# O+ ]1 f& V$ c# ?9 }: S

②BETA-Ⅲ期研究:EGFR亚组分析,联合治疗对EGFR突变患者更有利;

- T' x# X- M5 r2 r+ r

③JO25567-Ⅱ期研究:EGFR突变患者的中位PFS显著改善;

2 b& _% V5 W% K& i% K. V, Y

④NEJ026-日本Ⅲ期研究:一线采用联药方案有更好的PFS,但os没有优势;


- l: z$ @3 S: A) k- {  o) b+ @

⑤荟萃分析:特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS,但同样无OS数据支持。


- I3 [+ g$ k, Z' u  B5 v) ^
吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究

" k( K/ D5 C. {. ?( V
2021年8月12日,吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”,同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。
8 k3 B: S7 t4 p
中国患者,Ⅲ期临床,共311名患者入组(联药157名,单用154名),均为腺癌,入组时间2016.05-2017.07。
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3 ]/ z. m+ K, Z' P; h8 g3 M2 q! b8 N
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01无进展生存PFS分析

, l5 [( G/ ^. g0 l1 A! P
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( d/ {; S$ Q9 }+ t6 n
整体人群组PFS:贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯
% T& v) ?, B3 f
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7 M# g$ m7 ~* ?& D
PFS亚组分析:Exon-19Del / Exon21-L858R
7 |( E4 U- \$ \" _3 K% C. z
试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并,发现:不管有无脑转移,采用单药特罗凯的曲线(棕色/红色)重合率很高,中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。相比单药,采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升(紫色/蓝色)。说明,联药组有明显更好的无进展时间PFS,也就是更好的延缓了耐药。
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0 y# K& x0 M! J! N) r+ i" L- V& X4 u# l7 b# \
与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样,具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者,中位PFS跟整体人群组结论相似:与单用特罗凯相比,贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。

& w8 q' r9 d9 W, x9 W1 {& J
列表如下:
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" s* m9 H8 O: o- i! y
; N/ A* h0 F* k9 Y! k3 e6 l2 x2 i
02总生存时间OS分析
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7 n' X7 c( N) ~0 E) E- ^/ p1 n
exon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS,联用与单用对比,无统计学差异。3 y3 `$ v8 [2 c4 S* {; P* v; U

/ p! C1 M' v9 u4 @7 }5 o7 k5 ^& w
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& x, k3 n/ @  A
2021.01.08最新数据:仅记录了55%(172/31 1)的事件,OS数据仍然不成熟。

9 ]4 K3 o1 h0 w" x/ y; G
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3 W# W& G6 o5 `
图C/D,根据基线时的脑转移状态,IRC-Kaplan Meier预估的OS,p值仅为描述性。
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03相似的耐药模式
* h3 w& Z/ T0 x9 \2 u  U! g
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/ N$ }- A3 o6 k2 {1 f
" `0 t" T/ e2 Q/ c+ @- M
联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因,都随着治疗有效下降,随着耐药上升,动态变化相似,有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了,EGFR靶向治疗中联用贝伐,不会改变分子动力学,也就是不影响EGFR途径的抑制。
4 r1 z0 n* a0 {& b6 T  w  Z
04耐药情况和后续的治疗机会
+ e/ L- P2 U1 r5 e8 l' f
两组人群的基线突变情况相似。

! W) d0 m) K* T9 q5 m+ s
对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测,尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后,57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制,包括 EGFR T790M、MET等。
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) r- y+ H0 O: Y% ^- W
) [! M4 S# \1 K
与贝伐+特罗凯组相比,单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多,接受9291的患者也更多,未知耐药机制更少。
5 Q6 t/ t( X6 ]6 }; y) j6 N0 W
NCT03647592研究,回顾分析2015-2018年贝伐+特罗凯/吉非替尼共180例,发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低,耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。
, F2 w5 s& D4 s) w% K+ q
本次研究中,疾病进展PD,联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例,也没法得出较明确的统计差异(p = 0.188)。
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$ h, t1 S' B. L& @$ c

. w4 |$ |& @$ \3 B) i- \
05生活质量QoL
; I. _7 \; I9 U) ^; l7 a% B( }
与基线相比,两组相似,联合用药不会影响患者的总体生活质量。
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8 R5 c- L0 G4 Q8 Z0 Q8 r. [) d
* o. m/ ^* d" M/ m2 t- u9 ?+ j
ARTEMIS-CTONG1509的临床提示

1 I: L' _8 B% p, p7 M
01一线贝伐+特罗凯有更好的无进展期PFS
# t9 F& j* ?; s8 A" F& Q
特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致,对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者,一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药(更好的PFS)。
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- x" ]9 @! ]) T. |- W5 M* P4 u1 J! @, m! f  b2 W- Y# F$ H4 R
02不同突变类型,可能有不同的治疗策略

4 b7 X) K% F3 W8 l! K' i
普遍认为,单用特罗凯的疗效可能L858R<19Del,但联药后的疗效可能L858R>19Del。贝伐+特罗凯的联用,可能更适合L858R突变的患者(联药与单药差异更明显);
$ U% u7 ^0 Y: M0 Z5 l
也总有L858R突变的患者焦虑,觉得治疗效果跟生存期,不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子,总有人比你运气更好,也总有人比你更糟糕。而且,L858R就真的不如19Del么?不见得:
/ k& C7 N' ~3 R0 P8 }, U; O

个体差异(身体状态/分期/合并突变情况)和不同治疗用药,结果都会不同;


/ b$ S2 V# y" p/ M5 u8 ?4 O' v

②不同临床的结论,可能也不同,如日本NEJ026研究,不论是单药还是联药,L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。

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7 l  O  |+ k& F; V5 S
. N/ V: m' B9 E/ |% h8 y" y4 l
03相同的耐药模式,可能不同的耐药机制

3 {& _& K" g3 C9 c& D8 A* O/ p( i; r

①相同的耐药模式

% d3 i( N& Z$ u9 I6 L% v

EGFR靶向联用贝伐,不影响EGFR途径的抑制;

- ?7 J4 t6 D; V" e  U" z1 F& a

②可能不同的获得性耐药机制


; y0 u; b8 O) x& c& b

联药患者在进展PD后,出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少,没看到显著的统计差异,但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟,接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。
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04特罗凯+贝伐的生存期OS没有优势

& X4 N- h& X0 \- p2 R0 k
2021.01.08最新数据仅记录了55%(172/311)的事件,生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此,我们倾向认为,哪怕后续的生存期OS成熟,生存趋势也不太可能改变。也就是,虽然前面看到显著的延缓耐药,有好的PFS,但没有转成更久的生存期OS。
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1 S1 d5 z( L( @7 Q# S7 H

! g! B' M# S$ A
接受后续治疗的机会,特别是后续9291治疗机会的患者比例下降,可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药,但没有得到更好生存时间的原因。

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05特罗凯+贝伐有利脑转移患者

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2019年,Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料,表明:与单用靶向药相比,靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。
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本次吴教授的研究中,相比单药,采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%,更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%,显著减少了死亡风险。联药,对脑转移患者,的确是不错的考虑方案。
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其他提示& P# I! m9 E6 U- D

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01主要的获得性耐药机制

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不管是联药,还是单药,EGFR突变谱显示:获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。

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02应该注意联合用药的毒性反应
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虽然联合用药的生活质量整体不会改变,整体毒性可控可耐受,也没有观察到新的安全事件。但也应该注意,高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件,联合组也更高。
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; G$ q" J0 z9 R4 `  f3 u  J7 m3 }
03贝伐单抗的使用剂量
8 W, b( D+ v, n8 Z
临床研究中,贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中:
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①入组人群有特定挑选,体力状态要求ps0-1,耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者,是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢?

& C2 N0 n7 w0 e3 R

欧美人群的耐受力,整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑(欧美可能不超过30min,我们要求首次≥90min)。剂量上,我们可能更适合7.5mg/kg剂量,部分可能只需要5mg/kg剂量;


# A; r. i2 C5 s5 A! Y

③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂,不管NEJ026还是本次研究,都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响,是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢?

$ ]3 r& U+ s3 \* w' O  M
04一线9291在亚洲人群中的优势较少

( U. o( S, I+ F4 m- C$ H6 V
针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析,亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移(脑转移),一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。
7 |: @- f2 a( G) B" n
说明,一线的选择用药,对特定人群的获益有所不同,可能需要更进一步区分。同时,更优的治疗策略,还有很多发掘的空间和探索。
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05看到和看不到的
- W7 e# f8 q  I2 p1 |+ b" }
很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分,可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益,在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。
0 c! ~$ r& c3 l. B  J- k
结论
* o0 ^1 i0 T9 }

" b4 L' I# q$ F0 b/ r) k
一线贝伐+特罗凯的方案,对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助,短期优势明显,目前尚未看到长期整体的优势。
+ }' A/ [# Z+ K9 f% M& U3 P4 E

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1条精彩回复,最后回复于 2022-5-3 14:03

阳光~  博士导师 发表于 2021-8-23 22:56:03 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东
学习啦,以前这点一直迷茫,总觉得即使获益几个月,但是病人和家庭整体承担的压力也很大,经常性折腾去医院多换几个月到底值不值

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