肺癌可用靶点——CDK8

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一、靶点介绍

CDK8（cyclin dependent kinase 8）及其旁系物CDK19是细胞周期蛋白依赖性激酶，在基因表达的正负调控中起着至关重要的作用。[1]CDK8通过磷酸化转录因子或作为四亚基激酶模块的一部分，通过与高度保守的转录共激活因子Mediator复合体的可逆结合来调节转录。

CDK8在人类多种癌症中已被发现表达下调，而CDK8在抑制自然杀伤细胞的抗癌反应中的作用目前正在被研究。[2]

图1 靶点机制[3]

小方 · 发表于 2022-5-24 14:14:12

二、可用药物

目前，CDK8靶向的癌症药物备受青睐。通过研究人员的不断努力，已经进行了多种抑制剂的临床研究，包括cortistatin A、Sel120、BCD-115、CCT251921 ( 1 )和MSC2530818 ( 2 )等。[1] 药物化学优化产生了38（AU1-100），这是一种具有口服生物利用度的强效CDK8抑制剂。该化合物抑制了MV4-11急性髓系白血病细胞的增殖，抑制了细胞CDK8的激酶活性。[2]

小方 · 发表于 2022-5-24 14:14:46

三、参考文献

[1]Hatcher JM, Vatsan PS, Wang E, Jiang J, Gray NS. Development of Highly Potent and Selective Pyrazolopyridine Inhibitor of CDK8/19. ACS Med Chem Lett. 2021 Oct 22;12(11):1689-1693. doi: 10.1021/acsmedchemlett.1c00300. PMID: 34795857; PMCID: PMC8591729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34795857/
[2]Yu M, Teo T, Yang Y, Li M, Long Y, Philip S, Noll B, Heinemann GK, Diab S, Eldi P, Mekonnen L, Anshabo AT, Rahaman MH, Milne R, Hayball JD, Wang S. Potent and orally bioavailable CDK8 inhibitors: Design, synthesis, structure-activity relationship analysis and biological evaluation. Eur J Med Chem. 2021 Mar 15;214:113248. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113248. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33571827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571827/
[3]Xi M, Chen T, Wu C, Gao X, Wu Y, Luo X, Du K, Yu L, Cai T, Shen R, Sun H. CDK8 as a therapeutic target for cancers and recent developments in discovery of CDK8 inhibitors. Eur J Med Chem. 2019 Feb 15;164:77-91. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.11.076. Epub 2018 Dec 21. PMID: 30594029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30594029/