本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 8 Z3 n* V& k# \( Y
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心脏标志物的分类及临床应用咨询' b$ K( Y4 |3 z4 k
一、概述' a ?: N7 B/ u- {# T1 `
(一)常见的心血管系统疾病
( Z1 [+ ?4 W( R# e 1.冠心病7 O' D) x2 J% f2 U: g
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
7 t, C7 }9 U5 U& b% v. d( @8 s 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死: K4 c: ~( i- J0 S: T
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。4 p7 I c2 l' f2 R% V
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
1 Y2 P( @8 f; \ 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
8 A1 l% V' ^' K3 w9 s 2.心肌疾病5 y5 I9 q O7 t- Z- x2 M2 Y
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
5 d: u8 M" {1 O8 v9 @; n/ p6 d 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
" n2 Y" _0 A8 S* c- y3 F& v4 J 3.心力衰竭
% p& m" m( i; Q" D$ v 急性左心衰:肺水肿% z4 u' K9 F2 f
 慢性充血性心力衰竭
1 D0 L$ n& B# X [/ @(二)心脏标志物的种类' s( q5 @# }. N7 W% j
 反应心肌组织损伤的标志物
& D }- X4 v1 G: I# B 了解心脏功能的标志物6 O4 l' E& F6 x& e
 心血管炎症疾病的标志物$ r; I, S9 Z6 t2 R: ?) f
8 r1 q! D# l- G' g; A8 W! A二、心脏标志物及临床应用% A! j4 B/ ^8 d# J. x5 _4 ^$ x
 (一)反应心肌组织损伤的标志物! S' L$ _6 V+ k3 o
1、基本概念$ N8 d, p' D$ E) M+ m
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)1 r7 q2 N& u! f) _9 p$ d
 Found only in tissue of interest& `9 M l( U% Y4 r! f' J& G
 High gradient allows early detection
. r3 n4 d" s3 n6 \" R: R Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease5 ?9 j6 ^* x% F% B
 心肌组织损伤标志物的定义
' e0 m# y, ] W心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。1 \7 F4 J7 n/ T9 j. Q, Q8 V+ R
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 6 Z9 D/ P4 m, f! [# f8 I/ t8 v, G! z+ b
2、心肌损伤标志物的临床应用5 W$ ~ o& A# q5 d8 L
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价9 `5 z, c" W' s# Y# K/ @ G
 AST(门冬氨酸转移酶):
* U! K& l6 i" f8 h 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
! L' U1 |0 C$ i) M3 G; @+ h! S0 { 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。) g% m2 Y2 ?7 t; x7 G: p9 c
 LDH(乳酸脱氢酶):4 f! r5 C, y7 M# r! Y8 U
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
" O: T, F5 w5 D6 O( n; _5 a LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:+ j' M" T+ }- S+ L8 V }
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
/ v5 t, C) b& X7 T7 \ ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。& C) |5 \3 ~& a8 |
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
; B; c* k: j' \) K u8 Z5 u ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
3 k1 E& C. a- U6 O% E/ `9 z. z 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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3 S4 X5 T1 ^! p/ T$ CⅠ、传统心肌酶谱的评价
?) f( x& F X5 K. C! p- x CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)+ g. G" b" P. f+ x
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。; e/ ^/ a. g( I( [* v
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。: ^- g" o( ]- I+ ~7 J
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。1 y: S- q! W( o8 c: Z
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 7 H8 `% d L/ O5 V! |
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。5 Y- f' _- X9 X7 J% n5 N# u1 \
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
& |" m, ^' D5 L( w2 a ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
) _! E7 j/ O, @ ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
% S' z l) J( F+ v a O ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。4 S8 c2 y* b6 V c6 j6 `$ {
Ⅱ、肌红蛋白* a! j( J$ D9 {) L. r
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
9 p" B" m7 k' \) V M2 F在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 c# x. [4 ~* ^7 R! m& j
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:- |1 X% J% O8 c6 _
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。+ D7 q3 [7 o1 a, S4 z: _+ G
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
9 G0 K0 p; C4 H& r( C+ q* wⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位3 [# o+ }# R) J0 c
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
) |- M) P( M7 L+ V Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
! I, u% x7 s+ k6 a 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
, s+ S M9 Q% ^6 z5 q+ b 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
. B' K, F# M! s# X- k' G cTnI、cTnT的优点: c: z+ k1 \7 @- @" t9 z" Z
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。* |/ O, x" y4 c) ]: e$ s
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。7 T+ C. t! K6 M
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
7 O8 B4 `* q) l- w 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。) n. C$ c% Y8 `( C
 cTnI、cTnT的缺点:
+ e5 ]: H$ |. u7 u- x 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。 X F9 m" U1 T: Z {/ `5 n
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
9 K* L) \1 G. o) hⅣ、研究中的新标志物4 b7 I |' ]' @6 x) l
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
$ l2 B* q0 d+ b. [4 zFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
; D2 z! M+ f8 K8 ]& zFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
0 |: q# \4 i, Y3 o2 |为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
$ W' _( L) a% f' P——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
& d! F2 }1 J. F9 k" x$ M 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
- N: E6 A# _: Y0 V0 i+ E# K生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
" F4 T, z. _ m# O, e1 V临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
+ I4 R6 p' i' P( H! YⅣ、研究中的其它新标志物+ {9 Z% F* g. j$ k" Z
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。7 b' _6 U, O% X( i
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
: ^; R1 }; R( S& w2、心肌损伤标志物的临床应用: b7 R; R6 @' H( p' _/ v, T
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
; s3 N. G/ i, G$ J( ^ ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
3 d( S$ u- Y7 \" ?" j" \6 G ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
: t, M% X3 k7 r6 k; Y$ k. G Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
9 s" s5 W) ?5 P) d9 ~0 | ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
1 u- Y9 z- o6 f 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
) `- j' c* { c0 D' n) i, T ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
8 m; @8 g) j; V" K1 \+ W) N o8 c% p2 U 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。) I& E% o4 y: y0 c" z1 M
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
8 e6 M7 R8 p! K/ A ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
0 \" l9 D+ o( D6 s: C, X1 U(二)了解心脏功能的标志物: K" N7 d7 O6 g( O9 L% U: A
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
" A( P% I, c3 W- e 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
( _& g c2 q( j q4 X 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
! ]8 \# K9 T" x6 D. ~; Z 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。% e# D8 }" h* n v; F
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
6 m& }) K: e- o! V BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
. }) ~) K$ d0 t# H# {" `+ \ 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
. b; [' T' i% A 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
9 R- k& f$ O; t* { 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
, O+ k3 \# Q" y7 D! |7 I4 Z+ B6 r BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:) x) B% b) u; g% M; r! W$ q
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
7 l$ C5 Z( E6 B: R/ |, J (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
$ Y+ \; X) y! M: E* _' Q; u1 F (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。' I: L9 h" e4 j* @. T' k* e
 临床应用注意:
5 ^+ c* ~5 x9 y% w 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
8 [' X* }2 B1 U4 I/ r {8 L& ? BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 1 T! Z% G: S" t. v* U/ C& b$ j- O
(三)心血管炎症疾病的标志物+ S# n9 A4 X0 r7 O
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
, @) M. T9 Q3 ?! t. c- H* e 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
0 t+ Y H& M+ t9 `CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
4 N- x: S0 s+ W/ i6 O) | 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;4 C8 t I, V* k% F& K
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;! Q. f. z1 D0 }; \3 U5 ~ D6 E9 _6 w
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
/ X" Q! }6 [% C" y# K 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
) P& O( ~, P5 J. I超敏CRP(hs-CRP):% o: Q! U: M) A, w1 q" H
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
/ ~+ E, k) u5 c 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。* m+ Z" ?7 I2 n1 H I" r
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。4 W9 S) h/ D+ K7 v7 s- N
 超敏CRP(hs-CRP):/ ?) D: n& ?+ \' ?
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
% Z. P( U, Q& c# \9 |三、临床应用咨询( e0 |/ R+ ]) z& {/ P) i
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?3 \; D2 b8 r" K2 S. U
 技术的原因!
8 m- A, f' e5 f7 h4 a. n 临床意义的原因!
/ X0 A& v) W* Y0 P2 B 2、CKMB>CK?: j, f, A9 y1 Y. M& m, Z
 技术的原因!7 t' _0 t* A& l
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
+ P/ V& q! ]/ U- { 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
! W$ v4 k# t9 R6 q9 w CKMB=CK-B×26 g2 c3 Y# A* H7 X- g
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
2 W% o$ @3 {0 z/ e! ? c 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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