如何防止与延缓耐药？

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本帖最后由必胜信念于 2014-5-19 17:25 编辑

母亲目前吃凯美纳已经四个月了，吃第一个月后双肺小结节明细减少，第三个月后稳定，无明显变化。
每当想到耐药的事情，心里就通通的打鼓。主动换药总觉得风险太大，没有勇气尝试，害怕用药无效耽误病情而出现远端转移。但又不甘一直吃到耐药，因为心里明明知道耐药早晚会到来，只是不知到底是什么时候，这种不安和忐忑会一直困扰着我们。所以我在想，可不可以有一种相对稳妥的在未耐药时联合用药方式，防止或延缓获得性耐药的发生。也就是是否可以在吃凯美纳一段时间后，联合一段时间第二代、第三代TKI，清扫积累起来的T790M，然后再回到凯美纳单药。
记得阿梁曾经说过：“个人感觉在癌负荷尚轻的稳定期内（如吃易3个月后），定期穿插一下或联合一下第4002，可能好过等一大堆T790M出来后再上4002，4002给我的感觉是适合助攻，作为主攻有些勉强。”
在论文《EGFR突变的非小细胞肺癌耐药机制及克服新策略》里最后提到：“另一种长远解决TKI耐药问题的策略是防止或延缓获得性耐药的产生。至今未被关注的是研究现有药物不同剂量的影响，找出EGFR突变肿瘤的最佳剂量方案。数学模型提示，不同的给药方案可能会影响获得性耐药的产生时间。另外，早期运用组合策略的治疗效果好于晚期的组合用药。”
现在有几个问题不太清楚，希望大家能一起讨论：
1、联合用药的时间点；
2、联合用药的选择：第二代2992、第三代4002、克唑替尼（CMET）、XL184（CMET）、BKM120（P13K）等其他致瘤性突变和EGFR下游信号通路相应的抑制剂组合用药策略。
3、联合用药的剂量：正常剂量、还是最小/大剂量？
4、联合多长时间为宜？
5、联合后是否还能回到TKI单药？

必胜信念 · 发表于 2014-5-21 10:04:22

为什么没人能探讨一下呢？都是抱定一条道走到黑或者冒险去换另外一种药的方式吗？

荷花池荒岛 · 发表于 2014-5-21 12:54:12

必胜信念发表于 2014-5-21 10:04
为什么没人能探讨一下呢？都是抱定一条道走到黑或者冒险去换另外一种药的方式吗？

这里的讨论http://www.yuaigongwu.com/thread-13126-1-1.html和楼主想要的讨论本质上是一样的。能不能合在一起讨论？

荷花池荒岛 · 发表于 2014-5-21 13:15:55

本帖最后由荷花池荒岛于 2014-5-21 13:46 编辑

注：以下纯属个人观点，不会100%正确。

1）看以前的讨论，有人用西乐葆与易联用，目的是减缓易的耐药。我还看过有用蜂王浆的，有用蟾蜍皮的。不过据说蜂王浆含有雌性激素，而雌性激素诱发癌变。我不清楚了。

2）有论文称，4002与AZD6244、或与抑制cMet靶点的药、或与抑制PI3K靶点的药联用，可推迟4002的耐药。

3）易/特耐药后，我首选4002联用易/特，而不会首选2992，原因是我感觉2992毒性太大。

4）如果易/特在1-4个月内有耐药迹象，我会先考虑cMet靶点和PI3K靶点的可能。

5）如果易/特没有耐药，且时间超过4个月，在CEA第一次增大后，我会考虑易/特联4002。

6）联合用药的时候，我会考虑毒性相对大的药不用最大剂量，能用小剂量就用小剂量。

7）有论文称，在实验室的实验中，如果在299804或4002耐药后，继续使用299804或4002，会造成299804或4002在实验中永久(permanent)耐药。

8）有论文称，EGFR TKI耐药原因有可能是T790M、cMet、PI3K、或者非小细胞癌转化为小细胞癌。

9）我个人感觉在考虑靶向药的使用时，不能片面追求剂量上的“多多益善”。不要自己把自己毒死。原则上以控制为目的。

10）19缺失突变和21点突变在易/特耐药后的处理上以及后续使用上应该还是有差异的。

11）有论文称，在实验中，与2992/299804相比，4002在打击T790M的威力上要高出几十倍，但在打击E靶点的威力上要弱几十倍。

yyy666 · 发表于 2014-5-24 14:31:39

楼上几位观点挺好的，学习中，期待更新

荷花池荒岛 · 发表于 2014-5-25 12:27:05

必胜信念发表于 2014-5-21 10:04
为什么没人能探讨一下呢？都是抱定一条道走到黑或者冒险去换另外一种药的方式吗？

楼主的观点是什么呢？谢谢。

必胜信念 · 发表于 2014-5-26 14:39:17

我的想法是用凯美纳联合4002一两个月后再回到单药，可以4002第一天400mg，后6天凯美纳标准量，这种方式，就是不知道两个月后可否回到凯美纳单药？

荷花池荒岛 · 发表于 2014-5-27 04:33:03

本帖最后由荷花池荒岛于 2014-5-27 04:35 编辑

我只知道凯美纳是和特罗凯相似，但我从来没有看过它的介绍。我就假定凯美纳和特罗凯是一样的。

场景一：
第一次开始服用凯美纳。

场景二：
服用凯美纳一段时间，联用4002两个月，第二次开始服用凯美纳。

讨论：
１）第一次服用凯美纳开始时，这时候体内没有T790Ｍ。所以凯美纳有效时间会比较长。
２）第二次服用凯美纳开始时，这时候体内有T790Ｍ。凯美纳能不能单独有效，取决于T790Ｍ的浓度。
３）第一次服用凯美纳后，体内也许并没有产生T790Ｍ，联用4002，4002不会有什么作用。第二次再服用凯美纳有没有效可能取决于第一次服用有没有耐药以及两次服用间隔的时间。

缘起性空 · 发表于 2014-5-27 07:46:51

靶向药物的应用，到现在还是时间有限，大多都是从国外先用再到国内，目前发现欧洲人种和亚洲人种对药物的发应敏感性也有不同，单药和联合用药那个更好？可能也因人而异，我认为轻易不要就去联合用药，因为联合用药一定要搞清各个药物的性质、化学结构、药代动力学等等，就凭我们目前的知识，如何去探讨？只能选有报告的来使用。加上药物都有各自的毒付反应，二药相加后会更复杂，如果一个药有效，能不两个或以上联用就尽量避免联合用药。