PD-1强势冲击肺癌一线用药，临床数据都在这里

2016-07-05 菠菜  咚咚癌友圈



    肺癌，是目前为止人类所面临的死亡率最高的恶性疾病之一。无论是在医疗技术领先的美国，或是在患者数量最多的中国，都不外如此。

如何治疗肺癌？这个问题长久以来一直是研究者们不懈努力的焦点。

随着人们对肺癌认识的不断加深，治疗方案也在步步更新，甚至对某些患者来说肺癌会显得不那么可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK突变的肺癌患者，目前已有数种不同的靶向药可以用于治疗，甚至可以将疾病稳定地控制数年之久；

但并不是所有肺癌患者都能如此幸运。对于接受基因检测，结果为没有可用靶向药的3B或4期的非小细胞肺癌患者，可供选择的治疗方案并不多。根据临床结果，这部分患者的一线治疗方案选择基本以含铂类的联合化疗为主，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%。

不得不说，这是一个令人沮丧的数据。这个数据意味着这部分肺癌患者平均生存期远远低于EGFR或ALK突变的肺癌患者。

2014年9月，PD-1抑制剂的横空出世改变了这个现状。成为了治疗晚期非小细胞肺癌的又一利器。当然，这对于没有靶向药可用的非小细胞肺癌患者更是一个新的选择。

咚咚肿瘤科的微信公众号曾发表文章，其中提到PD-1抑制剂有望成为非小细胞肺癌患者的一线用药。这篇文章引起了各位咚友的广泛关注。

6月27号，JCO杂志发表了BMS的PD-1抑制剂Opdivo单药或者联合化疗在肺癌一线治疗的详细数据，接下来，菠菜将为大家详细讲解相关数据，解读PD-1抑制剂用于非小细胞肺癌一线治疗的可行性。


Opdivo单药一线用于非小肺癌-有效率23%

临床设计：招募52名3B或者4期的非小肺癌患者接受PD-1抑制剂Opdivo 3mg/kg，2周一次的治疗。患者要求没有接受过系统化疗，可以接受放疗或者EGFR抑制剂的治疗。

结果：12名患者肿瘤缩小至少30%，客观缓解率是23%。其中包括4名肿瘤完全消失的患者。肿瘤不进展的患者有14名，疾病稳定的比例是27%。所以，总的疾病控制率是50%。[1]

一年的生存率是73%（化疗只有30%-44%），中位生存期是19.4个月（化疗只有10个月左右）。不仅如此，PD-1抑制剂的副作用也远低于化疗。具体数据如下：



在这个临床试验中，值得一提的是：PD-L1表达越高的患者有效率越高。PD-L1表达高于50%的12名患者，6名肿瘤缩小至少30%，客观缓解率是50%；PD-L1低于50%的34名患者，只有5名肿瘤缩小30%，客观缓解率只有15%。具体如下：


另外，生存期的数据隐约可以看到一个平台期（即疗效长期保持，PD-1抑制剂对患者长期有效），尤其是针对肺腺癌的患者。PD-1抑制剂有潜力使晚期肺癌患者达到临床治愈的疗效，也是PD-1抑制剂最吸引人的地方。


（悄悄提一句，默沙东已经有了PD-1抑制剂Keytruda单药对比化疗的数据，虽然还没有公布，不过据说非常惊人，有门路的小伙伴可以去默沙东问问，这是一个严谨的三期临床试验数据。）


Keytruda单药一线用于非小肺癌

6月16号，默沙东公司宣布了一项重要的三期临床试验Keynote-024的新进展：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗的有显著的优势。也就是说：

对于PD-L1高表达的晚期非小肺癌患者，一线治疗使用Keytruda比化疗活得长，活得好。

由于疗效数据太好，一个独立裁判组织宣布Keytruda获胜，之前接受化疗的患者可以接受Keytruda治疗，希望这些患者都有好的效果。具体的数据还没有公布，咚咚肿瘤科会及时追踪报道。


Opdivo联合化疗一线用于非小肺癌-有效率43%

对于PD-1抑制剂的惊人疗效，不少药物都希望借一借它的东风，拿到一个在疗效上1+1>2的数据。PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda近期都公布了与化疗联合治疗非小细胞肺癌的临床数据。

在这里，菠菜同学要郑重提醒各位咚友：PD-1联合化疗的副作用一定得注意。

临床设计：招募56名患者分成四组，接受不同的PD-1联合化疗的组合：
A组：12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择) +顺铂；
B组：15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞+顺铂；
C组：15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇+卡铂；
D组：14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇+卡铂

结果：A、B、C、D组分别有33%、47%、47%和43%的患者肿瘤缩小至少30%，一年生存率分别是50%、87%、60%和86%，中位生存期分别是11.6、19.2、14.9个月和还未达到[2]。具体如下：



值得菠菜关注的是，在这个临床试验中，PD-L1的表达水平高低并不会对PD-1抑制剂Opdivo联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效产生影响。这是否意味着PD-1抑制剂联合化疗的疗效不受PD-L1表达水平的限制，还需要进一步的临床研究来验证。

菠菜同学再次提醒咚友：PD-1联合化疗的副作用不小，21%的患者由于副作用太大需要停止治疗，咚友们切记切记，没有很好的底子切勿这么折腾。


Keytruda联合化疗用于肺腺癌-有效率71%

这是今年ASCO年会刚刚公布的小临床数据，招募未曾化疗的非小肺癌患者，没有EGFR和ALK突变，没有使用靶向药进行治疗。

该临床试验共招募75名患者，分成三组，分别使用Keytruda联合化疗或者贝伐单抗治疗。
C组招募非鳞的非小肺癌患者，接受Keytruda联合卡铂和培美曲塞，24名患者中17位肿瘤缩小至少30%，客观有效率71%，无进展生存期10个月。具体看下图：




Opdivo联合Yervoy一线用于非小肺癌-PD-L1强阳性患者有效率92%

除了联合化疗，还有PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy治疗非小细胞肺癌，这对BMS的王炸组合已经成功跻身黑色素瘤的一线治疗。

临床试验招募3B-4期未经化疗的的非小肺癌患者，一线单用PD-1抑制剂Opdivo或者Opdivo联合Yervoy，经过大概一年的随访，在PD-L1表达强阳性的患者中，联合治疗组的有效率高达92%，大幅度高于Opdivo单药50%的有效率。具体数据如下：



写在最后
随着进一步临床数据的完善，PD-1抑制剂的面纱也将一点点被我们揭开。谁也无法预测PD-1抑制剂疗效的瓶颈到底在哪。

但菠菜相信，目前我们所知道的PD-1抑制剂的疗效仅仅是冰山的一个角。将来还会有更多的患者受益于PD-1抑制剂，不仅是肺癌患者，不仅是二线治疗。

对于非小细胞肺癌患者，在菠菜看来，PD-1抑制剂单用或连用的方案已经朝着一线治疗更近了一步。其中，第一个获批一线治疗的赢家可能会是Keytruda用于PD-L1强阳性的非小细胞肺癌患者。

PD-1抑制剂需要的，只是更多时间和更多受益的患者。

参考：
1. Gettinger, S., et al., Nivolumab Monotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2016.
2. Rizvi, N.A., et al., Nivolumab in Combination With Platinum-Based Doublet Chemotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2016.
3.      http://meetinglibrary.asco.org/content/167088-176
4.      http://meetinglibrary.asco.org/content/163524-176




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