WZ4002，延缓因T790M突变导致易、特、2992的耐药及耐药后的选择

我们已经知道在EGFR突变的肺癌中，有50%对易、特耐药是因为EGFR又出现了T790M突变。一直很想知道我母亲的肿瘤是否有这种突变，以便决定后续的选药和治疗方案。这几天看了老马上传的这篇文章（Optimization of Dosing for EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer with Evolutionary Cancer Modeling），不但发现我母亲和很多病友的病变都符合这种情况，而且结合我母亲及病友的治疗情况，对T790M怎样引起易、特等抑制剂的耐药也有了新的认识，在此写出我的理解和想法与大家交流。因为缺乏专业知识，难免理解和表达有误，请专家们及时纠正，以免误导病友。

这篇文章中的研究人员用特和2992作为抑制剂，对没有T790M的原EGFR突变细胞和有了T790M的突变细胞做了很多体外模型实验，结合临床病人的数据，发现了它们的一些生长特性和差异：

T790M是在一定浓度的药物（特、2992）中，经过一段时间（模型实验120天）后才开始显现的。 在16份未用过抑制剂的EGFR突变的早期病人的手术样本及其突变细胞DNA中没有探测出T790M，说明没有抑制剂存在时，T790M也不存在或极罕见，少于500分之1（但以前看到的资料里也有说约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性）；

实验模型中，除了T790M 和对抑制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其它扩增或缺失（但在其它资料中看到，有很少数病人同时获得了T790M和MET突变）；

大部分T790M在不接触特或2992时开始逐渐减少，T790M的减少量与药物敏感度恢复的程度成反比。实验中在外显子19（HCC827）位置上出现的T790M经过8次传代后，药物敏感度恢复一部分，16次传代后药物敏感度恢复至近原突变细胞的水平。
这些T790M的生长速度要慢于对抑制剂敏感的原突变细胞，约慢一半；

但是在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。

根据这些发现，可以判断肿瘤发生了T790M二次突变的病人应该有这样的特征：首次用易或特耐药后，在间隔一段时间后，再次使用它们仍有效，而且在出现耐药的初期，cea及肿瘤是逐渐增长，而不是报复性反弹。

一直以来包括我在内的不少病友，当易或特无效时，不知为什么总是模模糊糊地以为可能原来对易、特敏感的突变细胞已经被易、特抑制的差不多了，该换种别的靶向药抑制一下未知的新突变细胞，或者化化疗统统杀一下，以便让肿瘤恢复到原来的突变，好重新再用上易。

看了上述研究发现后，结合以前在别的资料中看到的：T790M是通过阻碍EGFR与抑制剂的结合而导致耐药的，恍然大悟，原来肿瘤耐药后那些对易敏感的癌细胞一直都在，也没变，依然对易、特等抑制剂敏感，只是新出来的小三T790M挡住了它们之间的结合，也就是说抑制剂的逐渐失效是因为随着T790M的增长使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。

这样的推测符合我们的实际治疗情况：

对易敏感的病人在服易的头几个月，因为没有出现T790M，cea会大幅下降，CT显示肿瘤快速缩小，随着T790M的生长，能有效作用到EGFR原突变细胞的药量在逐渐减少，反应在cea上就是降幅逐渐减小，肿瘤的缩幅也在减小，然后逐渐达到平衡，指标不再下降，肿瘤稳定，继续服用易，T790M也继续倍增，有效药量则越来越小，cea和肿瘤都开始逐渐增长，且增长幅度在加大，因为T790M倍增的基数在加大，直到T790M增长到差不多阻挡了所有药物与原突变细胞的结合，易完全失效，原突变细胞开始完全失控地增长。

这时如果继续用相同药量的易，肿瘤的增长幅度要大于停易，因为两部分的突变细胞都在倍增：得不到抑制的原突变细胞和受易刺激而增长稍慢的T790M。

有的病友这时会增加易的用量（1片半或2片）或改用特（据说特的量相当于易的几倍）仍有效，因为增加的药量又会作用于原突变细胞，cea会下降，肿瘤会微缩，但不长时间，继续增多的T790M又会阻挡住全部药物与原突变细胞的结合，使药失效。有的病友换特无效，有可能是易完全失效后没有及时停掉，T790M增长的很多，等到换特时，T790M的量差不多抵消了特的药量。

好多病友在易、特耐药后用2992有效，但有效时间不长，差不多两、三个月，因为T790M的基数在特失效后已经很大了。2992尽管还有个HERB2靶点，但文章中的实验显示，它对EGFR突变失效的原因也是因为T790M的生长，对于EGFR靶点， 在易特失效后它仍能继续有效，应该是它的能量比特大。

关于2992有个问题很困惑，就是到目前为止，我们论坛2992耐药的病友，间隔一段时间再返回用易有效的几乎没有，顶多指标能稳定一个月。我母亲停2992后，小剂量健泽化疗了6个月，再回易也就只稳定了一个月。是因为2992刺激了太多的T790M的增长，以至于间隔几个月的时间，还不足以使T790M降到能使易发挥作用的水平？还是它刺激了更多的21外显子H3255 (L858R)位置上的T790M，即使停用抑制剂一段时间，这些T790M也不会减少？

凡德他尼的有效率低，可能是因为它对付EGFR突变的药量太低，易耐药后，它已经起不到什么作用。

另外，脑转病友脉冲用易或特（3到4片）会有效果应该也是药量大的原因。

根据以上发现和推测，显然要想EGFR抑制剂长期有效，一开始用药时就必须想法延缓T790M的出现并将其尽可能保持在低比例的水平上。

这篇文章中的研究人员认为，EGFR抑制剂研发出来，临床上原本是为对付EGFR野生型的肺癌，设计的剂量对EGFR有突变的肺癌既不能最好的抑制EGFR突变，又不能使T790M的生长降至最低，他们通过模型实验和各种分析研究推算出的最佳用药方案是：每周用2992高剂量（极限耐受量）脉冲一次，然后特罗凯每天以已知最小有效剂量25mg或50mg服用，只是该方案还未经临床确证。修改补充：从更多的资料得知，2992在低浓度时会像易和特一样刺激T790M突变，在高浓度时可以抑制EGFR+T790M突变，但却无法让人耐受，模型试验中，这个方法可以延缓耐药时间一倍，可能是利用了2992的这一特点。

对于那些已经对各种EGFR抑制剂都耐药的更多病友，这些建议方案已经没有意义。他们现在不得已在选择化疗或别的基因靶向药被动地应对病情的进展，期望间隔一段时间后，易、特能再有效，可能是因为T790M的基数太大，或者因为21外显子的H3255 (L858R)位置上的T790M不会在停药期间减少，结果不是很理想。因此，抑制T790M突变才是硬道理！
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修改补充：

现在我们已知有两种能有效抑制EGFR+T790M突变的新药，一个是浮生若水带给我们的WZ4002，另一个是老马最近帮大家搜到的CO-1686。

关于WZ4002，从最近搜到的资料看，它不仅抑制T790M新突变，也同时抑制原突变，而对正常EGFR细胞作用很弱，因此副作用较小。有关研究报告请见本贴第4页。

CO-1686和WZ4002一样，也是“绕开”正常EGFR细胞，同时抑制原突变和有T790M的新突变，研究报告见本贴第5页，更多资料请详见 http://www.yuaigongwu.com/thread-8407-1-2.html 。

当务之急是能让已经耐药的病友，特别是那些耐药后病情发展到脑转及全身转移的危重病友能尽快用上这样的新药，以有效控制住失控的肿瘤。眼下CO-1686的专利还未搜到，WZ4002有意者可以找到试用。

WZ4002现在开发停滞了，人用的安全剂量都还未有。
耐药的还是上化疗吧。

未耐药的，记得要间歇性用药了，停药后T790M会下降的。停药期用VEGF类的压制一下反弹，不适合V药的穿插化疗。

什么时VEGF类的药啊

分析的很好

谢谢楼主的分析。学习了。不过有几点想请教。
1、在文中提到：“在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。”是不是说，外显子21有突变，一旦耐药，即使将易或特停一段时间，也很难再次有效？
2、“对于我们亚洲人是否可以考虑特和易搭配？”你所说的特和易搭配的方案具体是怎样的？
3、老马上传的这篇文章原文链接在哪里，我没有找到，也许我的阅读权限不够？能否发我一个链接？
谢谢。

文章连接在这儿。
http://www.yuaigongwu.com/thread-7780-1-1.html

小溪水草 发表于 2012-12-2 22:06

                               
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谢谢楼主的分析。学习了。不过有几点想请教。
1、在文中提到：“在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R ...

1、原文是这样说的：By contrast, H3255 (L858R) cells, which also acquired T790M in response to continuous TKI exposure, neither regained TKI sensitivity nor lost the T790M after multiple passages in
the absence of inhibitor, and they grew at the same rate as the parental line (fig. S3). 我认为你的推理是对的。

2、我是说假如他们的2992和特搭配的方案是有效的，那是不是特和易也可以搭配？因为我对2992心存疑虑，我们亚洲人应该不用那么强的药，易特足够了？但我确实不知道他们的方案到底有没有效，因为他们没有临床证明。

3、我不会上传文件，你可以到群里的共享里找，文章的题目这个贴子里已经有了。

65135863 发表于 2012-12-2 18:28

                               
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什么时VEGF类的药啊

抗血管生成类药物。

老马 发表于 2012-12-2 22:47

                               
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文章连接在这儿。
http://www.yuaigongwu.com/thread-7780-1-1.html

谢谢老马！

小溪水草 发表于 2012-12-2 22:06

                               
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谢谢楼主的分析。学习了。不过有几点想请教。
1、在文中提到：“在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R ...

外显子21发生T790M突变的癌细胞是间歇性易/特治疗耐药的根源，因为它的增殖速度跟原EGFR突变型的一样，使它在跟其他类型癌细胞竞争的时候取得优势，能跟它竞争的原EGFR突变型癌细胞又被易特压制，无法跟它竞争。

所以在没有T790M抑制剂可以使用前，易/特间歇期最好用抗血管生成类药物或者化疗来减少外显子21 T790M突变的癌细胞。