一石激起千层浪，究竟如何看待术后EGFR-TKI辅助治疗？

作者：徐小倩

随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤治疗已进入了一个全新的时代。众所周知，以EGFR-TKI为代表的靶向药在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中已经获得了成功，那么如果是IB期伴高危因素及II-IIIA期患者接受了手术治疗，且发现明确的EGFR驱动基因，是否可打破传统的术后化疗辅助治疗，考虑相应的EGFR-TKI辅助治疗呢？

由于传统的术后化疗辅助治疗毒副作用高、生存获益有限，若干项术后EGFR-TKI辅助治疗临床研究启动，以期通过治疗策略的优化，使患者在生存期、生存质量等多维度受益。然而，初期的研究并不顺利，术后EGFR-TKI辅助治疗并没有获得DFS（无疾病生存期）和OS（总生存期）的延长，究其原因，可能当时的研究者并没有意识到EGFR突变的重要性，也没有对入组的患者进行特定的筛选。

研究者在既往研究基础上，重新调整试验设计，进行了更深入的研究，目前已有多项试验呈阳性，其中两项更是入选了ASCO 2020报告，足见其研究价值与重要性。那这两项术后EGFR-TKI辅助治疗研究结果，究竟是一锤定音还是一石激起千层浪呢？且看下述解读：

ADJUVANT（CTONG1104）研究

来源：ASCO 2020

ADJUVANT（CTONG1104）是一项探索吉非替尼在EGFR突变阳性II-IIIA（N1-N2）期NSCLC患者术后辅助治疗中地位的随机III期临床试验。

在ASCO 2017年国际会议上，首次公开了初步研究结果，受试者术后接受2年吉非替尼辅助治疗的DFS较标准辅助化疗延长了10.7个月（28.7个月 vs 18个月，HR=0.6），向全球首次有力地证实了术后EGFR-TKI辅助治疗的可行性。基于此，2018年CSCO指南也将EGFR-TKI列为NSCLC术后辅助治疗的推荐方案之一，自此开启了EGFR敏感突变NSCLC患者辅助靶向治疗的新模式。

时隔3年，ADJUVANT研究最终结果荣登ASCO 2020口头报告，万众瞩目的OS结果终于尘埃落定。

研究设计

研究纳入222例，II-IIIA期、接受手术治疗、且伴有EGFR突变的NSCLC患者，年龄范围18-75岁。受试者按照1:1随机分配至两组，G组111人，接受辅助吉非替尼250 mg （每日1次），共治疗24个月；C组111人，接受长春瑞滨25 mg/m2（DAY1、DAY8）与顺铂75mg/m2（DAY1），3周为一个周期，共4周期。研究的主要终点为意向性治疗患者的DFS，次要研究终点包括OS、5年OS率、3年与5年DFS率。研究人员还收集了后续治疗数据，包括从C组跨越到G组，再次尝试EGFR-TKI和其它疗法。

研究结果

截止到2020年4月19日，中位随访时间为80个月。OS研究结果显示，G组患者的中位OS（mOS）长达75.5个月,较C组的62.8个月延长了近13个月（HR=0.92，95％CI 0.62-1.36，P=0.674）；5年OS率方面：G组 vs C组，53.2％ vs 51.2％；此外，两组的3年DFS为：G组 vs C组，39.6％ vs 22.6％（P=0.316）；5年DFS为：G组 vs C组，32.5％ vs 23.2％（P=0.928）；在预设的各亚组分类，包括年龄、性别、淋巴结情况、EGFR突变类型，两组结果没有明显的统计学差异，但可观察到吉非替尼组OS有改善趋势。

ADJUVANT研究OS结果

ADJUVANT研究DFS结果

由上述结果可知，EGFR-TKI辅助治疗组的DFS生存优势并没有转化成OS优势，但在复发后的后续治疗中优势明显。G组发生复发转移、继续接受EGFR-TKI治疗的患者，ORR达到46.4%，其中接受奥西替尼的ORR尤为突出为55.6%；C组发生复发转移、接受后续的EGFR-TKI治疗的患者，ORR达到22.9%，其中接受奥西替尼患者的ORR达到33.3%。后续治疗OS方面，术后吉非替尼辅助治疗+后续EGFR-TKI治疗的mOS最长（数值还未达到），其次是术后化疗辅助治疗+后续EGFR-TKI治疗。

ADJUVANT研究后续治疗ORR结果

研究解读

ADJUVANT研究结果显示，EGFR-TKI不仅可用于晚期NSCLC治疗，而且可以扩展到早期术后辅助治疗，且相比于传统的术后化疗治疗，表现出显著的优势。毋庸置疑，该研究对EGFR-TKI术后辅助治疗领域的研究具有开拓性的意义，有望为患者带来新的治疗选择。

从安全性方面考虑，EGFR-TKI是口服给药，化疗是静脉给药，给药方式上靶向药更加便捷，有助于患者生活质量的提升。而且服用EGFR-TKI可以避免静脉化疗带来的血液系统、消化系统毒性，减少严重的治疗相关不良反应。从经济性方面考虑，吉非替尼已纳入国家医保，很大程度上减轻了患者的用药经济压力，使得患者用上靶向药不再遥不可及。

从患者最关心的疗效方面考虑，EGFR-TKI辅助治疗相较于化疗辅助治疗显著延长了患者的DFS，但遗憾的是DFS延长并未转化为OS获益，这个关键性结果的背后意义不禁让人深思·。术后90%以上的患者可能出现2年内复发，此次研究设计术后服用靶向药的时间为2年，刚好覆盖患者复发高峰期，所以DFS数据良好也在预料之中。

研究结果提示，是否OS获益，两组进展后交叉治疗（Cross-over）的情况是关键。36.8%的吉非替尼组患者疾病进展后接受了二次靶向治疗，51.5%的化疗组患者疾病进展后接受了靶向治疗，这个比例提示，术后全部接受靶向辅助治疗+进展后二次靶向治疗对该组OS权重贡献，高于术后接受化疗辅助治疗+进展后靶向治疗对该组的OS权重贡献，这也是吉非替尼组较化疗组OS高的一个重要原因。

ADJUVANT研究疾病进展的后续治疗情况

同时，可以观察到，化疗辅助治疗组中，仍有38.7%的患者未出现疾病进展，还有进展后将近一半的患者未能接受后续的靶向治疗，这未免有些可惜。若是该部分进展患者能及时进行靶向治疗，相信对化疗组的OS权重贡献会很大。

还有病友发出质疑，化疗组进展后，服用靶向药的有效率如此之低，是很难让人信服的。病友们认为，“辅助化疗治疗后EGFR驱动基因也不会消失，那么服用EGFR-TKI靶向药应该效果很好。”“另外，如果化疗对照组选用培美曲塞的话，是不是在DFS和OS方面都要优于长春瑞滨呢？”

但对其深究，这样的结果虽然出乎意料但也是情理之中。这可能与肿瘤的内异质性相关，即肿瘤存在具有不同分子特征的亚群细胞，若某类细胞亚群基因状态为野生型或其他耐药突变, 那么靶向治疗对这部分细胞群无效。而且肿瘤并非是一成不变的，在发展过程中，其基因可能变得更加复杂与不可测，故首次治疗接受靶向治疗与进展后接受靶向治疗的效果存在差异。

考虑到术后化疗辅助的必要性与第三代EGFR-TKI的涌现，科研者在此基础上又开展ADUARA研究，该项研究是否能为患者带来更大的生存获益？

ADAURA研究

来源：ASCO 2020

奥西替尼（Osimertinib）是一种具有中枢神经系统（CNS）活性的第3代EGFR-TKI药物，在未经治的EGFR突变的晚期NSCLC患者中，该药被证实与对照组EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）相比，能显著改善患者的PFS与OS，且在合并脑转移的患者中同样具有确定的疗效。

在ADJUVANT研究的基础上，ADAURA研究进行了改进，将术后EGFR-TKI辅助治疗药物选定为奥西替尼，以期在既往研究疗效上“锦上添花”，使得患者有更好的生存获益。该研究是一项全球性、随机、双盲、III期的临床试验，探索了与安慰剂相比，奥西替尼作用于接受肿瘤切除和手术辅助化疗的IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效与安全性。奥西替尼终究不负众望，带来压倒性的优势，因此根据独立数据监察委员会（IDMC）的建议，提前公布研究结果。

研究设计

ADAURA研究纳入682例原发性非鳞状 IB/II/IIIA期的NSCLC患者，且均确诊为EGFR突变（19del / L858R）。患者接受手术+化疗辅助治疗后，按照1:1的比例随机分配至两组，339例患者接受奥西替尼 80 mg/d的治疗，343例患者接受安慰剂治疗。治疗时间为3年或至疾病进展，并按分期（IB / II / IIIA），突变类型（19del / L858R）和种族（亚洲/非亚洲）分层 。该研究在20多个国家及地区的200多个中心进行了研究，包括美国，欧洲，南美，亚洲和中东。研究的主要终点为DFS，次要终点为OS与安全性。

研究结果

研究结果表明，在IB-IIIA期总患者人群中，与安慰剂组相比，奥西替尼组显著延长了mDFS，疾病复发或死亡风险降低了79%（HR=0.21；95% CI：0.16，0.28；p<0.0001）。两组的第1、2、3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%、79% vs 41%，治疗时间越长，获益优势越明显。

ADAURA研究IB-IIIA期患者DFS结果

此外，相较于安慰组，奥西替尼辅助治疗为所有亚组患者带来了更显著的DFS获益，尤其是II-IIIA期患者，其疾病复发或死亡风险降低了83%（95% CI：0.12，0.23；p<0.0001），HR值为0.17,创下EGFR-TKI辅助治疗HR值新低，结果令人振奋。且第3年DFS率更是提高了50%（80% vs 28%），让人对研究的OS结果充满期待（OS数据还不成熟）。

ADAURA研究II-IIIA期患者DFS结果

奥西替尼的中位药物暴露时间为22.3个月，安慰剂组为18.4个月，在较长的暴露时间中，奥西替尼的安全性数据与预估一致，安全性依旧可耐受，多为轻微的不良反应事件，≥3级不良反应发生率为20%（安慰剂组为14%），但无导致死亡事件发生。

ADAURA研究安全性结果

研究解读

ADJUVANT研究时间较早，ADAURA研究在其基础上进行了试验设计的改进：

首先，ADJUVANT研究的EGFR-TKI吉非替尼术后用药时间为2年，此次ADAURA研究选用奥西替尼作为EGFR-TKI辅助治疗药物，将用药时间延长至3年，而且奥西替尼不但疗效更好，而且入脑能力更强，这也是ADAURA研究数据更好的一个重要原因。

其次，ADJUVANT研究是一项靶向治疗与化疗的头对头研究，目的是探索患者术后靶向治疗是否优于传统化疗；ADAURA研究是一项多中心随机临床试验，术后根据具体情况给予或不给予辅助化疗，再分别给予奥西替尼或安慰剂进行后续治疗。研究不但探索了术后化疗，进展后再给予奥西替尼的疗效，还探索了术后先辅助化疗再靶向治疗，还是术后直接靶向治疗的难题。相信待亚组结果公布后，便会有更明确的EGFR-TKI辅助治疗的方案。（本次报道的为术后辅助化疗+奥西替尼后续治疗结果）

再次， ADJUVANT研究入组患者为II-IIIA期患者，ADAURA研究扩大了入组患者范围，纳入了更早的IB期患者，试图对EGFR-TKI辅助治疗的目标人群进入更深层次的研究。

此次ASCO 2020提前公布了术后化疗辅助后奥西替尼的DFS结果，相比安慰剂组，奥西替尼获得压倒性的胜利，II-IIIA期降低了83%的复发风险，加上IB期患者后，整体降低了79%的风险，是目前EGFR-TKI辅助治疗的最好数据。

在令人欣喜的同时，很多病友也提出自己的担忧：“如果还是像先前ADJUVANT研究那样，安慰剂组进展后依旧有半数患者没有得到治疗，如果安慰剂组进展后也采用对应的靶向药，那奥西替尼组压倒性的DFS优势能否转化为OS获益？

目前安慰剂组进展后接受治疗的比例还尚未可知，OS结果也未出炉，但是研究都不是一蹴而就的，需要一个探索的过程。我们已经见证了EGFR-TKI辅助治疗的历史性突变：起初，非选择性的患者接受EGFR-TKI辅助治疗相继失败，但却迎来了肺癌术后辅助靶向治疗的开端。

而后，研究者意识到了靶向人群的重要性，ADJUVANT研究严格根据基因状态、分期、抽烟人群等筛选入组后, 术后辅助TKI治疗可明显提高疗效并改善患者生活质量, 从此才明确了肺癌术后辅助TKI治疗的依据。

发展至今，ADAURA研究继续在既往研究的基础上进行调整改进，已经迎来最佳DFS结果，接着就是静待亚组的分析结果及最受瞩目的OS结果。

从EGFR-TKI辅助治疗发展历程上看，新的问题不会阻止探索的脚步，而是会引发更深层次的思考，往往问题越难碰撞出的智慧结晶越令人惊喜。而且EGFR-TKI辅助治疗方案已呈现愈发明朗的态势，守得云开见月明指日可待。