如何破局EGFR-TKI耐药进展？精准消融放疗告诉你答案！

作者：徐小倩

消融放疗有别于传统外科与放疗，是新兴的肿瘤微创治疗技术，它克服传统外科的禁忌，扩展了肿瘤治愈的范围，尤其以往外科认为无法切除的肿瘤、或者因其他因素无法手术的患者。同时也可通过消融放疗达到减瘤的目的，为原本因肿瘤体积过大而无法手术的患者，增加手术切除的机会。消融放疗是肿瘤治疗领域的重大突破和进展，极大程度上丰富和发展了肿瘤治疗理念。

2002年美国西南肿瘤中心Timmerman等提出立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT) 概念, 通过大剂量、 短疗程照射对肿瘤实现精确打击, 取得外科切除式的疗效。2010年 Loo等提出立体定向体部消融放疗 (stereotactic ablation body radiotherapy, SABR) 的概念,将 SBRT纳入了消融范畴。SABR在肺癌、 肝癌、 胰腺癌治疗中，证明了精准放疗的疗效，开启了放射外科消融治疗的全新时代。

SABR的主要特点为：

① 大分割，短疗程: 通过提高单次剂量、缩短治疗疗程，避免其他生物学因素干扰，极大地提高了肿瘤治疗的效果；

② 疗效确切: 影像引导将放射源精准的放置到目标区域，通过术中剂量优化，得到术前处方剂量要求，剂量足够高时，完全可以实现对肿瘤的精准毁损，定点清除；

③ 器官功能保留：杀伤肿瘤细胞的同时，最大限度地保护正常组织和器官。因此，消融技术代表了未来肿瘤治疗的发展方向；

近期发表在《Lung Cancer》的题名为ATOM: A phase II study to assess efficacy of preemptive local ablative therapy to residual oligometastases of NSCLC after EGFR TKI 的文章介绍了一项评估局部消融治疗技术SABR，对EGFR-TKI治疗后残留寡转移病灶疗效影响的II期研究，让我们一起了解下吧！

图片来源：ELSEVIER

ATOM研究背景

研究团队先前的匹配设计队列研究表明，寡转移接受SABR的患者可以将TKI治疗延长至中位7个月。又有既往研究显示，47％的疾病进展仅发生在原始病灶。因此，该研究团队猜测最初的TKI治疗后的少数残留病灶（ORD）可能存在抗性克隆，或者药物渗透性差的肿瘤块。该猜想也提示，最初TKI治疗进展后，进行原发性肿瘤局部消融治疗（LAT）可能会延缓病情发展，从而延长无进展生存期（PFS），甚至总生存期（OS）。

研究方案

这项多中心、单臂、II期、前瞻性的ATOM研究，旨在确定LAT在一线TKI治疗3个月后，对于存在寡转移病灶的EGFR阳性突变NSCLC患者的疗效与安全性。研究的主要终点为1年PFS率（自入组之日起），次要终点为中位PFS、OS与SABR的安全性。

研究纳入患者特征为，年龄大于18岁、IV期NSCLC、外显子第19号（19 Del）、21号（21 L858R）缺失突变、接受一线EGFR-TKI治疗且得到部分缓解（PR）。

入组具体要求如下：

① 患者需具有良好的身体状态（身体评分0-2）并保持良好的器官功能；

② 接受PET-CT扫描后，代谢活跃（SUV> 2.5）病灶≤4，则定义为LAT可行且安全；

③ EGFR-TKI治疗后，先前表现出的恶性胸水或心包积液症状消失，可入组；

④ 通过手术或化疗后，最初有脑转移患者的病情变稳定，也符合入组条件；

入组前需做检测：

① PET-CT确定EGFR-TKI治疗后的疾病进展情况；

② 检测血常规与癌胚抗原（CEA）；

③ 对接受胸腔手术或放疗的患者进行肺功能检查；

④ 对脊椎转移患者做脊椎核磁检查（MRI）；

研究结果

在2014年1月至2016年12月之间，共有66例患者接受了PET-CT筛查。其中16例患者符合条件，接受了SABR消融治疗。受试者均为IV期NSCLC患者，中位年龄为57.3岁，7位男性。Exon 19 DEL患者5例，Exon 21 L858R患者11例。先前接受EGFR-TKI吉非替尼治疗7例，厄洛替尼8例，阿法替尼1例。该研究的中位随访时间39.1个月。

研究结果显示，主要终点1年PFS率为68.8%，中位PFS为15.2个月（若从EGFR-TKI治疗算起，中位PFS为18.2个月），中位OS为44.3个月。无≥3级不良反应事件，有2例2级支气管闭锁不良反应事件发生，分别为1例2级肺炎和1例2级食管炎。

ATOM组vs筛选失败组

ATOM组代表16例接受SABR的患者，而筛选失败组代表了最初服用EGFR-TKI后没有接受LAT治疗，获得部分或者全部缓解的患者。ATOM组与筛选失败组的中位PFS为，15.2个月vs11.1个月（p=0.043）。ATOM组的第1年和第2年的PFS率也优于筛选失败组，分别为68.8% vs 46.5%，37.5% vs 8.1%。但是，两组在OS方面无显著差异。

整体上看，与筛查失败组相比，ATOM组的SABR治疗有效降低了进展风险（HR 0.41，p = 0.0097）。ATOM组的寡转移进展比例较高，而筛选失败组的全身性进展更高。

ATOM组与筛选失败组的PFS对比

图片来源：Lung Cancer

ATOM组与筛选失败组的OS对比

图片来源：Lung Cancer

研究解读

ATOM研究是SABR治疗EGFR-TKI进展后残留病灶的第一个概念验证性研究，具有开创性的历史意义。但是由于研究招募患者进度缓慢，在到达计划的入组患者数（34例）之前便停止了招募，一定程度上限制了治疗效果的分析。然而，ATOM也用实际数据证明了治疗方法的可行性与安全性。

ATOM研究中位PFS 15个月（从EGFR-TKI算起，18个月）可以说是个让人眼前一亮的数据，其已然超过第一代EGFR-TKI靶向药的中位PFS 9-13个月的结果，直逼第三代靶向药奥西替尼的疗效，且ATOM组的两年PFS也超过了30%。另外，与筛查失败组相比，ATOM中的PFS明显优于对照组，在多变量分析中疾病进展风险降低了60％。更重要的是，SABR安全性可控，并无≥3级不良反应事件，为其广泛的临床应用提供了必要的前提条件。

此外，经过SABR治疗后，ATOM组患者的寡转移比例较高，而筛选失败组的全身性进展较高，揭示这种疾病进展的变化可能与SABR治疗改变了肿瘤的生物学特性，疾病进展特征有关，也许OS无获益也与此推论有关（例如，可能改变了T790M突变发生概率）。两组疾病进展差异的另一种推测为，ATOM组患者需进行定期且频繁的PET-CT检测，故可以早期检测到寡转移病灶从而尽早进行干预。但这些推测仍非定论，尚需后续研究进一步确定。

该研究证实SABR治疗是安全可行的，并且主要研究终点1年PFS率令人鼓舞，但是，仍存在一些不可忽视的问题。首先，这是一项针对少数患者的单臂研究，该设计可能会导致潜在的偏差与研究的局限性。其次，两组患者存在基线特征差异，与筛查失败组相比，ATOM组年龄偏小（p = 0.039），且ECOG PS评分为0的患者占比更大（62.5% vs 37%, p=0.08），而这两方面又是决定PFS的重要因素。再次，患者的病情发展跨度较大，从有利治疗的全部缓解，到不利治疗的残留病灶大于4。如果没有随机研究，就无法准确评估治疗改善的真正幅度。

总结

消融放疗是基于影像引导基础上发展起来的，在借鉴外科技术基础上，不断完善，逐步形成的独立学科模式。其中，SABR 具有大分割、短疗程；影像引导，精确性高；疗效确切，器官功能保留的特点，已经成为拒绝手术或不可手术的早期NSCLC首选治疗方式。

本文将SABR技术应用到EGFR-TKI用药进展后寡转移的NSCLC患者中，尽管ATOM研究存在一定的局限性，但是揭示了该方案的可行性与安全性。并且可在选定的亚组患者中提供“量身定制”的疗法，以通过非药理学手段消除潜在的耐药克隆。相信，未来肿瘤治疗领域SABR技术定会大放异彩。同时，我们也期待随机研究试验尽快开展，有更客观积极的数据出炉，造福广大患者。

全身ct只显示多发，也没说几个病灶啊

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