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Vv的茶话会:关于pd1/pdl1减量、拉长、和停药的问题

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426120 30 Emj 发表于 2020-9-19 09:17:57 | 精华 |

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本帖最后由 Emj 于 2020-9-22 15:05 编辑 / d% W" A0 l! U" E- H" Q- M- q% S
3 E# K, O+ O2 M8 N4 q$ S, A9 \7 i
还没有等我掀桌子,业内大佬第二天就PO文,做出了解读临床的标准示范,内容疑似质疑某平台软文。
/ D3 W+ P5 L' N+ E' N# Y# m/ H& H5 ?
干得漂亮!
6 y! f4 b& T5 M$ n# _7 W# a: ^! H) I$ ?/ H" c1 i) u4 ~* E: Q) ~
有些事情我喜欢摊开了说,于是,就发表了一篇文章从免疫学,药理学,keynote和checkmate临床各个角度,去讲这个事情。9 l9 T0 a& n" b! O0 e# Q0 H* O
不过大家表示没看懂。5 {9 q/ ^& }: n$ _' @/ T
  H" M$ t% P6 W8 E2 }* Q# E
1600472063860617717.jpg
7 I- b$ A/ r- B
7 @7 [. s* w5 H3 Z; Z0 m" l1 r- f& ~& ~% i0 O; K3 [) S

( x6 X$ x0 U' B8 r! l$ h! R( S. J3 U* \- ~
@keenman 老大拍了拍我的肩膀说,这点你要学习兔神,深入浅出。然后,小山丘又神补刀两句

% V) b. O6 E2 l& W  h4 p* m) g                               
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。兔神笑了

6 _9 t. w- ]1 ?( b6 Z- Z3 P                               
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1 T( k  |2 ?4 b! l! O% l
兔神是经过十年打磨雕琢的美玉,而我才跑了两年龙套。希望小人物有一天,也能发光。/ t9 d4 A# H# u) ^) ?% a
       今天,我就Mark一下我写的这篇,看似阳春白雪,结论却极为下里巴人的文章重点。(看不懂的同学可以直接越过1-7点看结论。不影响吸收程度)
% v! K; N& o- l) a: T, b$ h1 Y' g2 ~1,其实就是说分子结构嘛,市面上的pd1.pdl1都是单克隆抗体IgG,IgG的特点是半衰期长,20天左右。持续给药后,在体内维持的时间最长可达100多天才能彻底清除。
! Y& F; @1 p. ]0 G1 s+ S& m为什么小伙伴们总说,观测到了明显的拖尾效应?停药了还是在缩小呀,一、是我们的理想化假设,它产生了记忆。这个原理目前还很复杂,没有特别明确的证据证明,我们每个起效的小伙伴,都产生了记忆,IgG是负责免疫再次应答的,但它不负责记忆,这种成功形成记忆的患者还是相对少见,我们称之为“天选之子”。二、就好解释也说的通了,因为长期的蓄积达到平台期,所以你即使停药了,药物史循环淋巴细胞上的PD-1饱和仍可长达110天(参照k临床,不同药物不同),甚至更久。 5 c% Y7 ]0 t; {2 p. i5 D1 `' K; s+ Q
那有的小伙伴说了,我就想当天选之子,但是引起免疫耐药的因素太多了,即使你一时间当了天选之子,后面也有可能被遗留下的贼子(癌细胞)蓄力多年后,谋权篡位。所以斩草除根之后再收兵,很重要。1 O, m2 y( m: N3 u8 ^/ l
2.说一下什么是平台期,当k药在有效的剂量范围内,连续给药后,会出现稳态,简单点说,达到饱和,即使再加量,也不会影响它的效果和体内分布情况。这时,也是药代动力学所说峰值,“药物暴露”原则经验性认为,这时候效果最好,什么是经验性认为?就是在之前的抗体应用中,这个理论结合临床基本是一致的。那到底是不是效果最好呢?免疫学的理论假设是认为很少的剂量就可以有效,有收益,甚至扭转局面,但这个假设没有提到最佳效果,并且,临床剂量爬坡实验也证实了在o药选择剂量时,1㎎/kg和3㎎/kg ,总体有效率17%,5年生存率,后者翻了一倍。所以药物暴露和峰值的理论在pd1中,也观测到了一致性,目前市面上所有的免疫药物,也是遵循这个原理设计剂量和周期。2 J+ ~- j! x; p
3.如果第二点,你听明白了,第三点就好理解很多,当你用到平台期,可能就是你效力应该达到最好的时候,所以,在平台期之前,不建议减量,拉长,停药。因为临床实验证实,pk阈值范围外,不依照半衰期药代学原理,可能很难达到稳态,或者需要很久时间的蓄积才可以进入平台期。k药IL2效力与剂量差异不明显,但药物暴露,靶标抑制率是跟剂量相关的。所以我们民间会经常说“有效的人,多少剂量都会有效”但是,能不能占布所有组织,效果是不是最好的时候?有没有彻底清除?也许,并没有达到。
( n* ]* b4 A: H4.每种药物进入平台期的时间不同,k是18周,i药甚至最长观测到20多周,甚至有的国产药物疗效与剂量直接与剂量成pk/ pd
1 m8 `; x; h0 N! E线性关系。  P8 U1 A- U2 p2 j+ s: [
     有的小伙伴说了,那我们看到剂量爬坡里为啥特别高的剂量,反而活不久呢?这不是线性相关啊?首先,你看到的只是os1 l  F$ a0 U! |- u# z
线/km线,而不是pkpd线。如果临床研究出来的剂量,只跟疗效相关,那他一定是温州皮革厂。效果并不是药物临床的终点,生存期获益才是我们的目标,因为药物剂量是有极限的,爬坡中除了研究pdpk还有安全剂量,最小起效量和最小中毒量,10mg/kg明显长期用药后,缩短了生存期。这不是药效影响的,而是毒性。(图图在文章最下面). y2 p+ D  S8 Z+ B" ^8 |' M
6 u) y9 i6 p( q( W* Q; ^- t
5.讲到这里大家是不是get到了一个点,经常有朋友,甚至医生会说,你效果这么好,要不要考虑拉长,减量啊,可以延长生存期。
0 d5 M. L! h6 d3 v! b5 B0 H; L怎么理解这个延长生存期的问题?拉长减量会抗耐药吗?没有明确证据支持,也没有证据反驳。但是,平台期后拉长,确实与药物蓄积和清除相关,药物进入平台期后,给药次数和清除是成反比的。所以拉长间隔,可能会减少毒性和副作用,从而降低死亡风险,活的更久。
1 @+ R7 [6 e, M) L6.第三点内容我们提到了不斩草除根后面可能会有癌细胞谋权篡位,所以,撤兵的时机很重要?茶话会里提到了三项大型回顾性研究,达到cr确认的患者 6个月,或者至少两次给药后,停药5年后仍然有90%的患者持续缓解。checkmate153也证实了,即使用了一年,未达到cr的患者,也有明显的复发率,这一部分复发的患者中继续用药,有一大部分可能重新起效,而有一小部分人,彻底失效了。说明什么?小癌经过长期进化,这招它已经可以适应了。所以结合以上的临床证据,一年和pr停药,都是有复发风险的,cr可能是我们观察到,最明确的停药指标。: U& V- [1 g- Z% z* O' s2 V
7,难就难在cr的确定,影像学cr的确认,与实际上的Cancer free只有5%左右的一致性,病理学的pcr与实际的完全缓解也只有50%。所以,即使判断出cr可能,也建议6个月,至少2次的继续用药。
( L, `( }" o8 z: j) q0 j, X5 l" `) t

9 B6 o5 W  ^" `$ `! ~% [+ G% j/ V
$ f: n8 i$ g# Z& O总结:说了这么多,划重点
; \4 l9 P: H* n" ^/ c" y: M*平台期前,在没有明显毒副作用,和不耐受的情况下,建议按时、按规定剂量的去用免疫。k药我更倾向于200mg固定剂量,它可以达到更好的药物暴露和靶点抑制。
' I( s+ T3 b2 [4 q*平台期或者达到完美效果后,可以考虑拉长间隔降低毒性。; ?* N2 ^; X$ ^. C2 g( _$ r8 U
*出现副作用最好的办法是暂停用药,而不是降低剂量,这个我在上面讲过原理,pd1的副作用和起效与剂量关系不大。ctla-4关系大,我们看227实验都是减量用的,因为做了剂量实验,pdpk关系都是有临依据的。
0 A$ J2 i2 Q' a1 d) d2 l& n8 k*什么时候停药?cr的时候。
( A2 N- {7 N' H. f* @* C' v*家里穷可以减量吗?可以,家里穷是硬件问题,除了一夜暴富改不了了,只能减量。减量这个量一定要在pd1的pk阈值内减量,才会有长期生存期获益。量不要减得太离谱,200斤大体格子想省钱通过用40mg的O药达到效果,那得是西南方向的火命才可以。
7 y, {2 A2 Q8 L# I' i好啦,就讲到这里,多关注与癌共舞论坛,' w" l, \% f" H2 E- P& [2 a
和Vv。大周末刚醒就科普,能不能给个赞,白里个白!5 l/ u( a& p: T7 Y. n
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30条精彩回复,最后回复于 2024-3-15 00:00

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[LV.1]初来乍到
瓶子  管理员 发表于 2020-9-19 11:47:58 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
我来表示下,这次我看懂了,尤其看最后答案,更是简单明了的回答了!
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[LV.1]初来乍到
keenman  超级版主 发表于 2020-9-19 11:48:07 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京
Vv这次写的文章就比较通俗易懂了,尤其是在后面的结论部分,对于免疫不是特别熟悉的新病友可以先死记硬背结论,然后返回去多读几遍依据,对于免疫治疗的减量,停药会有一个正确的认识。

点评

我就是在死记硬背  详情 回复 发表于 2022-6-11 23:59
本人不是医生,发帖内容是根据自身所掌握知识和以往的经验所建议,不构成治疗建议,请以医嘱为准

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乱世魔童  初中三年级 发表于 2020-9-19 12:08:37 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东聊城
白里白,必须要点个赞。谢谢版主把最前沿的数据告诉大家,让患者少走弯路。

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li1127  初中一年级 发表于 2020-9-19 14:11:48 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江杭州
透明细胞右肾切除8年了,现在发现转移胰腺,又切除了胰体尾和脾脏,还没有发现其他转移灶(据说这样中位生存期有4-5年),现在吃舒尼替尼,打算吃一年,有必要吃pd-1吗?

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[LV.2]与爱新人
Emj  版主 发表于 2020-9-19 18:32:46 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
乱世魔童 发表于 2020-09-19 12:08& u1 ]! S' l' d: j* a
白里白,必须要点个赞。谢谢版主把最前沿的数据告诉大家,让患者少走弯路。

$ Y5 Q. s4 g$ U: X好的,谢谢关注

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小毒芝  小学二年级 发表于 2020-9-20 13:30:59 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北京海淀
li1127 发表于 2020-09-19 14:11, q$ z$ \5 x) {- a. r
透明细胞右肾切除8年了,现在发现转移胰腺,又切除了胰体尾和脾脏,还没有发现其他转移灶(据说这样中位生存期有4-5年),现在吃舒尼替尼,打算吃一年,有必要吃pd-1吗?
9 F( _5 @# y- s4 Z8 l2 \
副作用大可以联 pd1.少用舒尼替尼

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li1127  初中一年级 发表于 2020-9-21 21:51:46 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江杭州
现在我没有实体瘤,也是用pd-1?

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BoBo:頭  禁止发言 发表于 2020-9-21 22:51:38 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 湖南衡阳
听说楼主也是病友家属?

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[LV.1]初来乍到
瓶子  管理员 发表于 2020-9-22 08:05:42 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
BoBo:頭 发表于 2020-09-21 22:519 h: Z2 u& O. q+ q
听说楼主也是病友家属?
1 S: O/ C# [+ V  C0 E" ]  g5 a
是,免疫版块置顶帖子里有她家的治疗帖子,分了几次不同角度写的,值得看看
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