作者：Tony 临床上，通常称小细胞肺癌（SCLC）为“小恶魔”！ 小，顾名思义，区别于非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC在光学显微镜镜下肿瘤细胞小； 恶，SCLC增殖速度快且预后极差，早期患者的五年生存率为15%-30%，而晚期患者则不到1%[1]； 魔，SCLC有个与众不同的特点，治疗一开始时它对标准治疗方案中的铂类药物高度敏感，但随后会迅速复发，并且一旦复发，其他化疗药物或免疫疗法的后线治疗疗效甚微[2]。 不过，“小恶魔”虽然棘手，我们也并不是没有武器去对付它。如近日FDA 加速批准的 Tarlatamab，就是用于治疗在铂类化疗期间或之后进展的SCLC患者，这也是第一个被批准用于主要实体瘤的双特异性 T 细胞衔接剂 (BiTE)。 而且，抗体药物偶联物（ADC）、新的免疫治疗策略以及“免疫+化疗”新的证据支持等层出不穷，临床实践对SCLC的一线治疗从既往的仅有化疗“无药可选”转变为多种方案“如何优选”，不仅改变着SCLC治疗格局，也为SCLC患者带来了更多希望。  图片来源：摄图网 新药为SCLC患者带来治疗新希望 1、双特异性T细胞衔接剂（BiTE）——Tarlatamab BiTE是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体（如CD3或CD28）结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。 5月16日，FDA加速批准靶向DLL3/CD3的BiTE——Tarlatamab上市，用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期SCLC成人患者，该批准主要基于DeLLphi-301研究[3]。 研究在10mg和100mg两个剂量组分别有100例和88例患者可评估，两组的ORR分别为40%和32%，DoR>9个月的患者在10 mg治疗组和100 mg治疗组中的占比分别为55%和 57%。10 mg组和100 mg组中位PFS期分别为4.9个月和3.9个月，10 mg组的中位OS期为14.3个月，100 mg组的中位OS期尚未达到。两组的6个月OS率分别为73%和71%，9个月OS率分别为68%和66%。 Tarlatamab治疗复发SCLC具有持久的抗肿瘤活性，而且安全性容易管理。不过，对真实世界患者的适用性和毒性、疗效等问题，仍是研究需要突破的挑战。 2、抗体偶联药物（ADC）——DS-7300 近几年，越来越多的新型药物正在登上临床舞台，融合了靶向疗法与化疗优势的ADC药物的发展也成为SCLC的新希望。 B7-H3(CD276)是B7家族中一个重要的免疫检查点分子，在多种实体瘤高表达，并与患者预后相关，是科研人员聚焦的热门靶点之一。SCLC中高表达B7-H3，提示B7-H3可能参与小细胞肺癌免疫逃逸机制，是SCLC潜在的治疗靶点。 DS-7300 (ifinatamab deruxtecan,I-DXd)是一款靶向B7-H3的ADC药物，2023年世界肺癌大会（WCLC）上报告的数据显示[4]，在可评价的接受≥6.4 mg/kg剂量的21例SCLC患者中，ORR为52.4%，中位PFS期和OS期分别为5.6个月和12.2个月，这些结果使得DS-7300成为SCLC领域极具前景的治疗选择。 但值得注意的是，研究中因不良反应导致22.7%的患者终止治疗，有1例患者出现药物相关间质性肺病，这提示对于用药剂量和毒性管理等方面还需要进行更为细致的探索。 “免疫+化疗”联合抗血管药物——SCLC治疗新策略 5月9日，PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗（Benmelstobart）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的一线治疗， 此次适应症获批主要基于WCLC 2023公布的ETER701研究[5]数据，这也是小分子多靶点抗血管药物与免疫和化疗联合治疗在ES-SCLC领域的首次尝试。 既往ACTION-2研究[6]证实，安罗替尼是对广泛期SCLC (ES-SCLC)有效的治疗药物，中位OS为19个月，中位PFS为9个月，突破了既往生存获益。基础研究上的发现也提示免疫联合抗血管药物具有协同作用。 ETER701研究分为3组设计，以安罗替尼联合PD-L1抑制剂Benmelstobart和标准化疗作为试验组（4药组），另外2个治疗组为安慰剂+安罗替尼+EC化疗（3药组）和安慰剂+安慰剂+EC化疗（化疗组）。经过14.0个月的中位随访，发现4药组和化疗组的中位PFS期分别为6.93个月和4.21个月，中位OS期分别为19.32个月和11.89个月。 在ETER701研究中，SCLC的OS期达到了近20个月的新高度，PFS突破了6个月的瓶颈，让我们看到，打压肿瘤细胞的同时，重塑肿瘤细胞赖以生存的微环境，可以让ES-SCLC患者生存期得到进一步的延长，也看到了“免疫+化疗”基础上增加多靶点抗血管药物治疗模式的潜力，有希望成为患者一线治疗的新选择。 传统“免疫+化疗”，如何做到最优选？ 目前，“免疫+化疗”仍是ES-SCLC的标准治疗策略，被《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）》[7]推荐为ES-SCLC的一线治疗（I级推荐）方案，可选择的药物包括PD-1抑制剂斯鲁利单抗，以及阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿得贝利单抗3款PD-L1抑制剂。此外，两款最早在中国上市的PD-1抑制剂替雷利珠单抗和特瑞普利单抗，也在2023年公布了联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究结果。  整体来看，相较其他PD-1/PD-L1抑制剂，接受斯鲁利单抗治疗可能为患者带来更好的PFS获益。一项来自吉林大学协和医院的网状荟萃分析（NMA）[8]也证实了这一点，研究纳入了9项随机对照研究（n=4037例患者），收集疗效及安全性数据进行评估，认为斯鲁利单抗联合化疗可以为ES-SCLC患者提供更好的OS和PFS。 不过，综合对比上述几项关于SCLC一线免疫联合化疗的研究发现，“免疫+化疗”带来的患者生存获益相似，并且优于同期化疗对照组。但还有一个现实的问题是，目前能够达到免疫治疗持久获益的患者非常有限，因此从分子特征、肿瘤微环境特征以及临床特征分析确定持久获益的人群至关重要，而对于不能达到持久获益的人群，其治疗策略也将是未来探索的重要方向。 所以，患者在选择更优的治疗方案时，既需要结合自身疾病的个性化特征，同时参考经济性和可及性等方面，与医生沟通进行综合研判。 SCLC患者的其他治疗选择 1、化疗 化疗仍是SCLC治疗的基石。铂类及拓扑异构酶抑制剂的联合方案是目前SCLC患者的治疗选择，常用方案包括顺铂+依托泊苷（EP）和卡铂+依托泊苷（EC）。中国开展的依托泊苷联合洛铂（EL）的Ⅲ期临床研究中，234例初治广泛期SCLC患者随机接受EL或EP方案治疗，结果显示两组中位PFS分别是5.17个月和5.79个月，中位OS分别是12.52个月和11.56个月，均无显著差异，因此EL也是中国患者可选的一线方案。 2、放疗 放疗在SCLC的根治及姑息性治疗中均具有重要作用。对于手术切除伴区域淋巴结转移的患者，术后建议行序贯或同步放化疗。对于接受一线治疗疗效良好的ES-SCLC患者，胸部巩固放疗或预防性颅脑照射（PCI）同样是延缓复发转移和延长生存的一种治疗手段。对于合并症状性脑转移、上腔静脉综合征、恶性脊髓压迫等肿瘤并发症的患者，局部放疗可有效缓解症状。 3、靶向治疗 SCLC缺乏驱动靶点，因此并无太多靶向治疗选择。安罗替尼是经临床研究证实的对SCLC有效的治疗药物，并在2019年就在我国获得附条件批准用于SCLC三线及后线治疗。此外，目前针对DLL-3、BCL-2等靶点的药物正在进行临床研究，期待可获得良好试验结果。 4、手术治疗 对于T1-2N0M0的SCLC，手术+辅助化疗疗效更好，5年的OS率接近50%[9]。对于分期更晚的SCLC，手术的作用还存争议。总之，对于淋巴结阳性的手术切除患者，建议加入术后辅助放化疗以改善长期疗效。 小结 总而言之，针对“小恶魔”SCLC的治疗，应秉承综合的治疗理念，根据肿瘤及患者个性化情况综合选择合适的治疗方式，以最大限度改善患者预后，保证生活质量。 尤其在最近几年，SCLC的治疗一直在不断进步，也有多项关于小细胞肺癌的临床试验项目在开展中，有兴趣的朋友可以扫描下方二维码，添加小助手微信详细了解，迎来更多选择和希望。  参考文献 [1] Rudin, C.M., Brambilla, E., Faivre-Finn, C. et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers 7, 3 (2021). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00235-0 [2] Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229. doi:10.1056/NEJMoa1809064 [3] FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer. May 16, 2024. [4] Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in patients with refractory SCLC: a subgroup analysis of a phase 1/2 study. Presented at: World Conference on Lung Cancer; September 9-12, 2023; Singapore. Oral abstract OA05.05. [5] Y. Cheng, et al. 2023 WCLC, OA01.03. [6] Zhang W, et al[J]. Lung Cancer, 2022, 173: 43-48. [7] 2023年《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》. [8] Shuxing Wang, et al. Lung Cancer. 2023 Apr:178:47-56. [9] 陈克能. 小细胞肺癌的外科治疗需要重新审视. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(11). doi: 10.7507/1007-4848.202109048 |
