 作者：徐小倩 导读 自免疫检查点发现以来，肿瘤免疫治疗已迅速转化为临床策略，引领肿瘤治疗进入免疫新时代。与以往放化疗直接攻击癌细胞不同，免疫治疗是将“失灵”的免疫系统恢复正常，让体内“斗士”重新恢复战斗力去进攻癌细胞。为大家所熟知的免疫斗士有，“反恐精英”T细胞、“间谍杀手”NK细胞、“巡逻警察”巨噬细胞，他们各展所长与癌症相抗争。 我们熟知的PD-1/PD-L1神药，便是召唤反恐精英T细胞来与癌细胞抗争：PD-1（程序性死亡分子1）是T细胞上的一种蛋白质，通过与其配体PD-L1结合产生信号，诱导T细胞凋亡，从而抑制免疫系统。肿瘤细胞很聪明，为自己配备了战斗装置PD-L1，这样就可以与T细胞上的PD-1结合逃避免疫系统捕杀。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻止肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，T细胞就可以对肿瘤细胞发起进攻，增强人体免疫应答。 PD-1/PD-L1抑制剂的积极临床效果让免疫治疗领域大受鼓舞，那大家不禁思考，其他免疫斗士是否有与其相匹敌的抗癌能力？答案是肯定的，本文为您介绍：继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域的下一个重要靶点—CD47。 CD47——请别吃我！ CD47药物主要是召集“巡逻警察”巨噬细胞，其是人体固有的免疫系统的主要成员，负责日常在血液系统里巡逻，识别和清除外来的、受损的或老化的细胞, 以保持内环境的稳定。他从不自我攻击, 原因是正常细胞表面的CD47(整合素相关蛋白)与SIRPα (巨噬细胞表面的信号调节蛋白α) 结合, 传递一个负调节信号给巨噬细胞, 以保护正常细胞免受吞噬。 狡猾的癌细胞又有机可乘，在其表面伪造了CD47，与巨噬细胞表面的SIRPα 结合并发出“别吃我”（Don‘t eat me）信号以逃避免疫监视。因此，破坏肿瘤细胞和巨噬细胞之间 CD47-SIRPα 的相互作用是一种有效的抗肿瘤策略。近年来CD47 单抗、SIRPα-Fc 融合蛋白以及核酸类药物已成为抗肿瘤新药研发的热点。  CD47抑制剂作用原理 来源参考文献[5]  CD47 靶点在研药物 CD47抗体药物——青铜还是王者？ 安全性高 巨噬细胞发挥吞噬效应，不仅需要细胞表面CD47的“别吃我”信号，也需要靶向细胞表面钙网织蛋白(CRT)的“吃我”信号的协同作用。通常情况下肿瘤细胞高表达CRT而正常细胞并不表达"吃我"信号，故阻断CD47并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应，可见CD47抗体药物的副作用也十分小，为临床的广泛应用提供了最核心的保障。 有效性高 CD47广泛地表达于各类癌细胞表面，因此可以用于治疗各种类型的癌症，具有更为广谱的效应，拥有更多的潜在受益人群。且有研究表明，CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤实现特异性杀伤作用。也就是说，CD47抗体不但能激活机体天然的免疫能力，还能同时激活机体的适应性免疫能力，使得其有机会不再像PD-1/CTLA-4抗体一样，只能对一小部分患者发挥治疗作用，这也可能成为CD47抗体药物优于既往免疫抑制剂的一个重要原因。 综上，CD47抗体药物无论从安全性还是有效性均表现出令人振奋的效果，让我们有信心相信其是继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域靶点抑制剂的新王者。 最新研究进展 单药治疗  ASCO 2020国际会议上公布了CD47的免疫检查点抑制剂TTI-622治疗复发难治性淋巴瘤的I期临床最新数据。TTI-622与同类药物TTI-621均为SIRPα-Fc融合蛋白，这类药物最大特点为只结合肿瘤细胞的CD47，不结合红细胞表面的CD47，从而可以降低患者的贫血风险；同时通过避免大规模的“抗原沉默”现象，降低药物使用剂量。 两药的不同在于Fc亚型不同，TTI-621和TTI-622分别采用IgG1 Fc和IgG4 Fc，而TTI-622的IgG4 Fc区与Fc受体的相互作用比IgG1更为有限，因此推测TTI-622会向巨噬细胞传递更适度的“吞噬”信号。  TTI-621、TTI-622作用机制 来源Trillium Therapeutics Inc. TTI-622的I期临床入组患者，都经过至少2种标准治疗方案或还没有获批疗法。研究结果显示，19例入组的淋巴瘤患者中，已经观察到1例完全缓解（CR），1例部分缓解（PR）；TTI-622的耐受性良好，3级以上治疗相关副作用仅发生2例（中性粒细胞减少）。 联合治疗 除了单药治疗以外，CD47抗体联合其它药物治疗白血病、淋巴瘤、和实体瘤也在临床研究中。美国血液学会（ASH）大会公布了 CD47 抗体Magrolimab（Hu5F9-G4）联合化疗药阿扎胞苷（AZA）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）与急性骨髓性白血病（AML）的最新临床进展。结果显示，Magrolimab+AZA联合治疗在该适应症上展现了可持续的疗效。
双特异性抗体  双特异性抗体是含有 2 种特异性抗原结合位点的人工工程化抗体，具有同时结合两个不同抗原表位的能力，可在靶细胞和功能细胞之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，发挥一些特殊的生物学功能。 今年年初，新型CD47/PD-L1双特异性抗体IBI322在中国获得临床试验默示许可，适应症为实体瘤和血液肿瘤。2020年8月3日，该双特异性抗体的I期临床研究完成中国首例患者给药。该项研究（CIBI322A101）是一项在中国开展的评估IBI322治疗晚期恶性肿瘤受试者的Ia/Ib期临床研究，旨在明确该药在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 临床前研究显示，IBI322可有效阻断SIRPα与CD47结合，诱导巨噬细胞对表达CD47的肿瘤细胞发挥吞噬作用，能力与抗CD47单抗相当；同时IBI322也可有效阻断PD-1与PD-L1结合，激活CD4+T淋巴细胞，能力与抗PD-L1单抗相当。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI-322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力，IBI322的I期临床研究结果也更值得期待。 总结与展望 CD47-SIRPα是首个在癌症中被发现的发挥吞噬作用的免疫检查点，以目前的数据来说，无论是CD47单抗、SIRPα-Fc融合蛋白还是核酸类不同的药物结构，它们单药治疗、联合治疗，甚至是双特异性抗体，均显示出超越既往检查点抑制剂疗效的潜质，毋庸置疑，靶向CD47提供了一个不同于既往免疫检查点的良好肿瘤治疗策略。 CD47 作为继 PD1/PDL1 后下一个天然的免疫检查点，具有同时激活天然免疫以及适应性免疫的能力，有着极高的临床开发价值及应用前景，其抗体药物疗效已在多个肿瘤类型领域初露头角，包括血液系统肿瘤、肺癌、肝癌等在内的常见肿瘤。多个 CD47 靶向药物已进入临床试验阶段，相信不久的将来在该领域会有更大的突破及研究成果公布，该类药物走向患者人群也指日可待。 |
