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新“A(Avastin)+T(Tagrisso)方案”初战告捷!

2020-9-18 17:37| 发布者: 小曲| 查看: 569| 评论: 0|原作者: 小曲

摘要: 随着肺癌驱动基因的发现,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)成为EGFR阳性基因突变NSCLC患者的重要选择之一。尽管靶向药显著延长了EGFR突变人群的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS ...
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作者:徐小倩

导读

随着肺癌驱动基因的发现,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)成为EGFR阳性基因突变NSCLC患者的重要选择之一。尽管靶向药显著延长了EGFR突变人群的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS),一代“神药”仍逃脱不了长久以来的“魔咒”——获得性耐药的出现,许多病友也为此困惑而又束手无策。


有没有一种治疗方案能够让肺癌患者更持久地从靶向治疗中获益?

有!

既往研究显示,联合治疗策略会延迟及预防肿瘤耐药及进展。JO25567II期临床试验证实, 厄洛替尼(Tarceva )联合贝伐珠单抗(Avastin)较单药厄洛替尼可显著延长EGFR敏感突变的NSCLC患者的mPFS (16个月vs 9.7个月) 。令人惊喜的是,4年后的NEJ026试验结论与JO25567一致,A+T联合方案的PFS也达到16.9个月,显著优于单药组。这两项研究也确定了A+T在延长患者生存期,延缓靶向治疗耐药中的重要地位。


针对脑转移患者,有没有一种方案比A+T联合治疗效果更好?

有!

基于A+T的经典案例, 研究者推测奥希替尼(Tagrisso)作为EGFR-TKI中的佼佼者, 其联合抗血管药贝伐珠单抗(Avastin)治疗也可发挥出更强力的药效,即新的“A+T方案”。贝伐珠单抗能够降低VEGF水平阻断新血管生成, 正常化肿瘤血管,并恢复药物到肿瘤中的递送, 这也使得肿瘤细胞对奥希替尼更敏感。且奥希替尼联合贝伐珠单抗可更好地控制中枢神经系统(CNS)进展,为肺癌CNS患者带来更大生存获益。因此,该新“A+T方案”是EGFR突变NSCLC患者,尤其是CNS进展患者,又一有效治疗方案的选择。


I/II期临床研究

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近期,《JAMA Oncology》发表一项奥希替尼()联合贝伐珠单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者初始治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02803203)的结果。除了评估联合治疗的疗效与安全性外,还研究了患者CNS的间断性影像学特征,以评估有/无症状CNS疾病进展的发生概率。此外,该研究还分析了患者的肿瘤组织与循环肿瘤DNA(ctDNA),以明确耐药机制并评估ctDNA作为潜在生物标记物的可行性。


研究方法

自2016年8月15日至2018年5月15日,该临床试验招募了49例患有转移性EGFR突变的肺癌患者,且之前均未接受过EGFR-TKI/血管内皮生长因子抑制剂治疗。研究I期采用标准的3+3剂量模式以确定奥希替尼与贝伐珠单抗最大耐受剂量,研究II期采用了Ⅰ期研究中的最大耐受剂量进行治疗,即奥希替尼80 mg/日,贝伐珠单抗15 mg/kg每3周一次。

研究主要终点是12个月时的PFS率,次要终点包括mPFS、mOS和联合治疗的毒性作用,并检测患者治疗6周期时ctDNA中EGFR突变基因的清楚率,来探讨是否可以用于患者PFS及OS的治疗预测。


研究结果

联合治疗疗效显著,CNS患者受益更大

在该研究的49位患者中,39例部分缓解,9例疾病稳定,1列未评估。主要终点12个月的PFS率为76%,mPFS为19个月,ORR为80%,1年生存率达89%,mOS尚未达到。受试者中有6/15例患者有可测量的CNS病灶,2例完全缓解,4例部分缓解,颅内总有效率高达100%。

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全部受试者联合治疗(左)与颅内患者联合治疗(右)总有效率

安全性良好,为临床应用提供保障

研究所有受试者均可接受毒性作用评估,结果显示与治疗相关的4级毒性反应为蛋白尿(n=1),未发现5级毒性反应。13例患者将奥希替尼最大耐受剂量80 mg减至40 mg,15例患者停用贝伐珠单抗。导致研究中断的唯一不良反应事件为2级心脏射血分数下降,该不良反应在停药后可自行恢复。

疾病进展患者耐药机制,知其然知其所以然

在29名病情恶化的患者中,有23名患者在治疗前和病情进展后进行了组织与血浆循环肿瘤(ctDNA)样本检测,组织检测结果显示,耐药机制为鳞状(n=2)以及多形性(n=1)细胞转化;ctDNA检测结果显示,耐药机制为EGFR L718Q(n=1)和C797S(n=1)突变。

循环肿瘤DNA,潜在生物标记物

入组的40例患者(82%)在治疗前与治疗6周时进行了循环肿瘤DNA(ctDNA)检测,ctDNA分析结果显示治疗前有30例(75%)患者检测出EGFR突变,而治疗6周后仅7例(18%)仍检测到EGFR突变。且ctDNA检测EGFR阴性的患者较阳性的患者有更长的mPFS(16.2个月 vs 9.8个月)与mOS(10.1个月 vs 未达到),但ctDNA的EGFR状态对患者的总缓解率无影响。

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ctDNA中EGFR突变状态对PFS与OS的影响


研究解析

联合治疗 vs 单药治疗
该研究联合治疗的19个月的mPFS生存获益在数值上与奥希替尼单药的mPFS相当,这一结果或许让很多病友感到困惑,联合治疗优势何在呢?其实细想不难发现端倪,联合治疗的患者特征与早期研究的有所不同,首先联合治疗研究纳入了更高比例的脑转移患者(31% vs 19%),入组的患者治疗难度更大。其次,联合治疗研究的脑转移缓解率高达100%,而单药研究(FLAURA研究)中脑转移率略显逊色为66%。再次,联合治疗研究有更低的患者出现脑转移进展(10% vs 20%)。综上,虽然两种治疗方案在mPFS数值不相上下,但奥希替尼+贝伐珠单抗较奥希替尼单药表现出更优越的治疗效果,尤其是伴有脑转移的EGFR突变阳性的肺癌患者。

研究局限性评估
虽然该项临床试验具有重要的研究意义,但是不可否认其尚存在一定的局限性。所有的受试者均接受了奥希替尼与贝伐珠单抗的联合治疗,因此无法确定贝伐珠单抗与观察到的获得性耐药模式间的相关性;研究者并没有对所有受试者进行组织和血浆ctDNA检测,故无法进行更全面的检测结果分析;本临床试验是一项单组、开放式I/II期临床研究,故在没有对照组的前提下可能出现结论偏差。


研究总结

该研究达到了其主要终点指标,即70%以上的患者在治疗至12月时无疾病进展,且相比单药治疗未出现新的毒副反应,由此确立了奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗伴有脑转移的EGFR突变型肺癌的初步疗效;通过组织与血浆ctDNA检测,揭示了部分患者(22%)的耐药机制,即组织学转化与EGFR基因突变,为耐药机制的探寻提供了启发;治疗6周后仍从ctDNA中检测出EGFR突变的患者与mPFS、mOS更短有关,故ctDNA中EGFR突变基因的清楚率可作为患者生存期预测的一种潜在方式;该项研究为正在进行的奥希替尼±贝伐珠单抗的III期开放、随机临床研究提供了理论依据和初步数据。


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