作者：淼淼 靶向治疗是如今癌症治疗的重要方法，尤其是对于肺癌，大部分肺癌新药都是靶向药。这些新型靶向药的出现，显著提高了肺癌的治疗效果，延长了肺癌患者的生存时间。但是在靶向治疗中，存在着一个棘手的问题，那就是肿瘤容易对靶向药产生耐药性。 EGFR三代靶向药，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。与一二代TKI耐药机制不同，第一二代耐药患者中有 50% 是因为 T790M突变，三代 EGFR TKI-奥希替尼的上市已经解决这 60%的耐药的问题。但三代EGFR TKI依然不可避免的还会出现耐药，而且三代药物的耐药机制更加混乱复杂，这导致三代药物耐药后的治疗并没有一个很好的选择。 三代EGFR TKI耐药机制： 研究表明，三代EGFR TKI代表药奥希替尼一线和后线治疗的耐药机制不尽相同，总体上可分为EGFR依赖性和EGFR非依赖性耐药。EGFR依赖性耐药为EGFR基因或蛋白本身发生改变，使EGFR-TKIs无法靶向杀伤肿瘤细胞。而EGFR非依赖性耐药则是由于EGFR之外的致癌途径异常激活，从而实现逃逸。值得注意的是，奥希替尼一线应用，和在 T790M 出现后的后线应用，二者耐药机制并不完全相同。 三代TKI一线应用时，EGFR依赖性耐药途径发生率比较低，其中最常见的是 C797S 三次耐药突变，只占全部耐药机制的7%。而 EGFR 非依赖途径也即旁路活化比较常见，其中最常见的是 MET 扩增，占到 15%，另外还有其他基因的扩增，突变，融合等。一线应用时组织学转化表型改变的发生率也比较高，可以见到小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，肉瘤转化等情况。   三代EGFR TKI代表药奥希替尼二线治疗 (A)和一线治疗(B)晚期EGFR突变NSCLC的继发性耐药机制 而三代药二线应用的耐药10%～26%出现了C797S等EGFR三次突变，比例高于一线应用。旁路化和表型转化的比例也不尽相同。另外二线应用时，部分患者T790M突变依旧保留，而43%的患者出现了T790M丢失，T790M丢失可能更容易出现旁路活化的耐药机制。 另外还有研究发现，19 外显子缺失和L858R突变这两种EGFR突变亚型的耐药机制也不太一样，19外显子缺失的患者更容易出现T790M丢失，而L858R突变患者更易于出现 C797S 三次突变。所以耐药机制和使用药物的顺序、突变亚型等等都有关。 应对策略： 虽然EGFR四代药的出现带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对三代耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经出现三代耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。 1 临床进展模式已经写入 NCCN 指南中 如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代 TKI，暂时不更换治疗手段，但是要严密监测，一旦突然出现快速进展可以及时发现； 对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代药的治疗，加上局部病灶治疗； 对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略，换用新的治疗手段。 2 基因检测，找出耐药突变， 针对性给予靶向联合治疗 根据耐药机制制定策略是根本的治疗方式。首先患者进展时要尽量进行二次活检，这有助于进行基因检测明确耐药机制，如果无法获取组织时也可以用血检来替代，但是准确性会略差一些。 耐药后发现C797S突变最为常见，C797S 突变分为三种类型：C797S 突变型、T790M/C797S 顺式突变（cis-）、T79OM/C7975 反式突变（trans-）。因此，针对不同的突变类型，应对策略会有所不同。 C797S：对于 C797S 还没有标准的治疗指南来管理，真正完全克服 C797S 必须是可以克服这种突变的靶向药物。而克服 C797S 突变的最新四代 EGFR-TKIs 国内外正在火热研发中。在2022 AACR报道了 BLU-945 临床早期数据，对EGFR L858R,L858R/T790M,Del19/T790M,L858R/C797S, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S 高度敏感，而联合奥希替尼或BLU-701可以增强对Del19和Del19/C797S突变的效力。  顺式 C797S/T790M：治疗方法目前仍在研究当中，但一项小样本的单臂研究发现，5 例接受布加替尼联合西妥昔单抗治疗的患中，ORR（客观缓解率）为 60%（3/5），DCR（疾病控制率）达到 100%，中位PFS（无进展生存期）达到 14 个月。 反式 C797S/T790M：治疗方法上采用一代联合三代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用一代与三代联合治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 出现耐药后还可能继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用一二代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 如果是继发MET扩增，可应用EGFR抑制剂+MET抑制剂，TATTON 研究中，耐药后患者使用奥希替尼+赛沃替尼的 ORR 达到 30%。此外，出现BRAF突变或扩增，可以加用抗BRAF药物达拉非尼。出现SCLC转化则应按照SCLC治疗，铂类为基础的化疗如EP方案或者紫杉醇都取得了比较好的反应率。如果是出现其他旁路激活，可以尝试用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。  3 基因检测后，无可针对的耐药靶点出现， 可考虑新型靶向药或免疫治疗等 但是耐药患者中有30%～50%耐药机制不明，或者出现FGFR融合、PI3K突变等没有相应靶向药物的靶点，或许可以尝试近几年的一些新靶点药物、免疫治疗等其他方案。 新靶点药 1. Amivantamab单药（EGFR-MET） CHRYSALIS 研究，关于Amivantamab单药(JNJ6372单药)联合拉泽替尼治疗经奥希替尼耐药的 EGFR 突变 NSCLC患者，在中位随访 11.1 个月后， AMI+LAZ组：ORR：36%， DCR：64%，mPFS（中位无进展生存期）：4.9 个月。而在CHRYSALIS-2 研究中，由Amivantamab和拉泽替尼联合治疗奥希替尼和含铂化疗治疗后EGFR突变NSCLC的患者，中位随访时间为4.6个月时，29名疗效可评估患者的ORR为 41%（95% CI: 24-61），CBR（临床获益率）为69%（95% CI: 49-61）；47名经过重度治疗的患者的ORR为21%（95% CI: 11-36），CBR为 51%（95%CI，36-66）。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。 2. U3-1402（HER3） 2020 WCLC报告了一项I期临床研究（NCT03260491），评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg）治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗。2021 年 12 月，FDA 授予 patritumab deruxtecan（代号：U3-1402）突破性治疗称号，用于治疗第三代EGFR-TKI和铂类药物现疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌。  3. ADC（抗体偶联物）—Dato-DXd（TROP2、HER2、B7 H3） 靶向TROP2的ADC—Dato-DXd是靶向TROP2、HER2和B7 H3的抗体-药物偶联物，在 Dato-DXd 治疗晚期NSCLC患者的1期 TROPION-PanTumor01 研究NSCLC队列已经入组完成，研究结果发现，Dato-DXd展现了非常可观的抗肿瘤活性，三个剂量组（4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg）的ORR在21-25%之间。 免疫治疗 其实单纯的免疫治疗对EGFR突变患者疗效并不好，《Science Immunology》杂志于去年发表的研究发现，EGFR突变阳性肺腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）很低，正是肿瘤的这一特征导致了免疫治疗疗效差。 肿瘤中的癌细胞并不都是一样的，即使在同一个部位的肿瘤中，也存在着非常多不同类型的癌细胞，肿瘤的这个特性就叫做“肿瘤异质性”。 TMB即是指肿瘤携带的DNA突变种类数量，突变越多，肿瘤细胞产生的异常蛋白也就越多，也就更可能激活免疫系统对肿瘤的识别。即使是不同类型的肿瘤细胞之间也存在着竞争，那些非常有优势的肿瘤细胞会侵吞其它缺乏优势的肿瘤细胞的生存空间。像EGFR、ALK这类突变，就属于非常有优势的突变，最后导致整个肿瘤几乎只剩下一种突变类型的癌细胞了。 正是优势肿瘤细胞的存在导致了DNA突变类型少，TMB也就低了。然而，由于TMB降低，机体对肿瘤的威胁产生错误预估，不仅不会命令免疫系统攻击肿瘤组织，反而会产生一种辅助性T细胞。这些T细胞非但不能杀伤肿瘤细胞，还会进一步抑制机体免疫。 而在靶向联合免疫方案上，尽管只是I/II期临床研究，大部分靶向联合免疫方案都以失败告终。 吉非替尼（Keynote-021研究）、奥希替尼（TATTON研究）、克唑替尼（Checkmate-370研究）、劳拉替尼（JAVELIN Lung 101研究）联合免疫治疗都以严重副作用宣告结束，唯独厄洛替尼联合帕博利珠单抗（K药）或纳武利尤单抗（O药）的研究取得了较好的治疗效果，且副作用可耐受。 此外，欧洲肺癌大会报道了一项阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类治疗EGFR靶向治疗失败的EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的单臂 II 期研究。 PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% vs. 16.7%；p = 0.003）。与历史对照组 (贝伐/培美/铂类) (n = 53) 相比，试验性治疗 (阿替利珠/贝伐/贝伐/铂类) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS（10.2 vs. 5.9 个月；p = 0.007） 方面显示出显著的获益，而在ORR（42.1% vs. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 个月；p = 0.134）方面无明显差别。40.0% (8/20) 患者发生≥ 3 级不良事件，尤其是 2 例静脉血栓栓塞、1 例脑积水和 1 例肾脓肿。 这表示虽然阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类这个豪华方案似乎对EGFR靶向治疗失败的患者有效，但严重的不良事件较多。 而另一项信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成药物）后线治疗罕见EGFR突变NSCLC的单臂II期研究。在入组患者中，12 例携带 EGFR Ex20ins，其余 9 例携带其他罕见EGFR突变，例如 L861Q、G719A 和 G709T。携带罕见 EGFR 突变的患者mPFS为6.7个月（95% CI，2.4, 11.0），6个月PFS率为52.4%。在可评估疗效的19例患者中，ORR为 36.8% (7/19)， DCR为 84.2% (16/19)。 且该研究最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件为高血压 (4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足综合征 (9.5%,2/21)。可以看出，信迪利单抗和安罗替尼的使用并未导致安全问题的增加。 信迪利单抗联合安罗替尼的疗效似乎高于以往报道的各自单药的疗效，或许能为耐药后出现罕见EGFR突变患者带来获益。 4 小细胞转化 小细胞转化约占 EGFR TKI 全部耐药机制的 3%～14%。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者，发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。 在2021 CSCO SCLC诊疗指南上给出了关于系统缓慢进展转化性 SCLC 的诊疗给予 III 级推荐：根据疾病进展情况分层治疗，对于系统快速进展的患者采取标准的SCLC化疗方案；局部缓慢进展的患者，采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗；系统缓慢进展的患者，在化疗的基础上，可参考原来的治疗方案。  另外，除了以上四种基础策略之外，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用。然而，这种方案尚未得到临床试验的数据支持，故不做推荐。 |
