 作者：淼淼 提起益生菌，相信大家对它都不陌生。我们经常可以从各种酸奶广告中看到，某某产品中添加了“十几亿”益生菌，宣称可以促进营养物质吸收、治疗或者预防便秘或腹泻的发生，还可以增强食欲，将其说的“神乎其神”。 最近甚至又有学者表示，发现益生菌可以增强肿瘤治疗的有效性，还对降低肿瘤治疗的副作用有明显的益处。  益生菌到底是何方神圣？ 肠道菌群是生活在人体胃肠道的微生物群体，数量十分庞大，约有10万亿左右，与细胞比例接近1∶1。而益生菌则是存在于人体内，可以改善菌群组成的一类对人体有益的活体微生物。 据不完全统计，人的肠道内至少含有500种益生菌可以通过参与多种生物化学反应对人体产生一系列有益效应。大致可以分为以下五大类：乳杆菌类、双歧杆菌类、芽孢杆菌类、链球菌类和其他类。其中，乳杆菌类、双歧杆菌类和链球菌类均能产生乳酸，故又可分类至乳酸菌，而不产乳酸型益生菌有芽孢杆菌、丙酸菌和酵母菌。 益生菌可提高肿瘤治疗效益 之前有研究发现，肿瘤可以通过改变自身基因、改变致癌信号通路、调节肿瘤微环境等方式来抵抗免疫治疗。同时还有研究发现，脑癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、 黑素瘤等肿瘤样本具有各自独特的微生物组成，且瘤内细菌大多存在于癌细胞和免疫细胞内。 而就在这时，有学者注意到肠道微生物能够引起或改变化疗和免疫治疗的抑瘤效果，尤其是在临床研究中，人们发现使用广谱抗生素所造成的体内微生物群的破坏对癌症免疫疗法产生了负面影响。以此发现，研究人员推测，是否可以使用益生菌或其代谢产物来改变肿瘤微环境，从而达到提升免疫治疗疗效的目的。  今年3月，论坛曾发表过一篇关于纳武利尤单抗（O药）+伊匹单抗（Y药）双免疫联合CBM588益生菌补充剂治疗晚期癌症患者的文章（前文回顾：聚焦肠道菌群，双免疫联合CBM588使晚期癌症患者PFS翻5倍！） 。研究表示双免联合益生菌与对照组相比中位PFS延长了5倍多（12.7个月vs2.5个月），添加益生菌可以大幅提升免疫疗法的疗效。 而在5月时，Oncolmmunology又发表了一篇回顾性队列研究，研究表示，益生菌CBM588可以抵消质子泵抑制剂（PPI）对肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗效果的削弱作用。 PPI作为常见的胃黏膜保护剂（奥美拉唑就属于PPI药物），有研究人员发现，PPI会使口腔中的微生物转移到肠道，从而对癌症患者的免疫治疗疗效产生负面影响。 为了解决这个问题，研究人员回顾性评估了118例接受免疫治疗的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，并分析了80例肺癌患者的粪便样本。纳入的118名患者中，PPI使用者有72人（其中35%使用CBM588），未使用PPI者46人（其中30%使用CBM588），通过统计分析发现，使用了PPI的患者总生存期（OS）显著缩短，亚组分析发现PPI的这种负面效应在未使用CBM588、使用抗生素的患者中较为明显。  而在使用PPI的患者中，使用CBM588的患者的无进展生存期（PFS）得到显著延长，中位PFS, 250天 vs 88天。  在使用PPI+抗生素的患者中，使用CBM588的患者无进展生存期（PFS）也较未使用CBM588的患者得到显著延长（中位PFS：194天 vs 32天）。  由此可见，通过使用CBM588有可能减少两种诱导免疫治疗减效药物(PPI和抗生素)对ICB疗效的负面影响。 除了上面说到的CBM588，其他益生菌在不同肿瘤临床试验中也有着优异的表现。  益生菌能够改善癌症治疗副作用 以抗 PD-1 抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICB）主要是通过阻断 T 细胞相关的抑制性通路来激活体内 T 细胞，最终实现免疫细胞对肿瘤的杀伤效果。尽管该疗法在显示出较为可观的临床效果，但也可能因过度激活免疫而引发出疲劳、瘙痒症、白癜风、结肠炎等不良反应。 动物实验证明，使用益生菌补剂可降低小鼠接受ICB治疗所带来的结肠炎，同时这种副反应的缓解并没有以牺牲免疫治疗的疗效为代价。 一种被认为是潜在益生菌的肠道内共生嗜粘蛋白阿克曼菌（AKK）于2004年被分离，近期发现可以在癌症免疫治疗中表现出很好的效果。一项关于IL-2和AKK联合治疗带瘤小鼠的研究中，口服AKK可显著增强IL-2对皮下黑色素瘤和结直肠肿瘤小鼠的治疗效果，同时口服补充AKK可以保护肠道屏障功能并维持IL-2治疗下的黏膜稳态。不过遗憾的是，目前还没有对AKK在改善癌症治疗副作用的方面进行研究，或许在不久的将来可以有更多证据支持益生菌对副作用的改善作用。 未来，人们将会对与肿瘤密切相关的微生物的认知越发清晰和深刻，免疫、益生菌以及肿瘤这三者的关系也将愈发明了。到那个时候，人们或许可以根据不同肿瘤的独特性质来为其量身打造益生菌配方，并联合免疫等治疗手段，共同调节肿瘤的发生发展，彻底将肿瘤转变为慢性病模式。  往期回顾丨淼淼的其他精彩文章 参考文献 [1] Hai Wang,XingyuRong,GanZhao,et al.The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer.cell Metabolism.Volume 34, Issue 4, 5 April 2022, Pages 581-594.e8 [2] A. Sivan, L. Corrales, N. Hubert, J.B. Williams, et al.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy.Science, 350 (2015), pp. 1084-1089 [3] 高广琦，张和平.益生菌调控肠道菌群对免疫检查点阻断治疗的影响.[J]肿瘤代谢与营养电子杂志2021年4月9日第8卷第2期:（111-117）. [4] 姜帅铭，张家超.益生菌在肿瘤免疫治疗中的研究进展.[J].肿瘤代谢与营养电子杂志2021年4月9日第8卷第2期:（128-133） [5] Yusuke Tomita,Yoshihiko Goto,Shinya Sakata,et al,Clostridium butyricum therapy restores the decreased efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer patients receiving proton pump inhibitors.Oncolmmunology Volume 11, 2022. https://doi.org/10.1080/2162402X.2022.2081010 [6] 马振越，陈 欢.以益生菌为代表的微生物在肿瘤治疗中的应用前景.[J].Pharmaceutical Biotechnology 2021，28( 6) : 660 ～ 664 [7] 陈文杰,魏静,陈廷涛.益生菌对癌症治疗副作用的改善效果：回顾与展望.[J].J Sichuan Univ ( Med Sci ) 2022，53（3）: 532 − 537 doi: 10.12182/20220560508 |
