药物假期——长期吃药也能获得“放假”的机会？

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作者：张潇潇

当一位肿瘤患者经过治疗后，肿瘤消退，体感良好，但无论是医生还是患者却都不敢轻易停药。原因大家可以想见，因为肿瘤的转移复发可能性并不能被排除，即使是一点点影像学发现不了的癌细胞，也可能在中止治疗的时候死灰复燃。

但长期用药，特别是抗肿瘤药物，其不良反应带来的机体损伤也难以忽视。如果是在肿瘤控制期，权衡病情恶化和药物副作用的利弊下，大家都会选择先对抗肿瘤；但肿瘤既然已经完全缓解，那继续用药还是利大于弊的选择吗？局限于检测癌细胞技术的限制，这个问题曾经并没有答案。

什么是药物假期？

药物假期，即间断治疗，指的是在长期使用某种药物达到满意疗效后，暂停用药一段时间，并依然维持疗效。停药时间可能持续几天，几个月，甚至有可能达到几年。药物假期并不是一个全新的概念，在其他需要长期服用的慢性病中早有应用，但在肿瘤治疗领域还充满了未知。

对于肿瘤患者而言，药物假期无疑是很有吸引力的：不仅能暂停药物副作用，减轻药物毒性蓄积，提高患者生活质量，还能降低家庭经济负担，更重要的是延缓了抗肿瘤药物耐药问题的出现。轻松惬意的寒暑假总有结束的一天，药物假期也是如此，患者可能还是要再度回归治疗，而药物假期期间的延缓耐药有可能让患者保留更多用药选择。

那么肿瘤患者到底要满足什么条件，才能享受到药物假期呢？自己觉得身体最近不错？无进展生存期超过一年？医生说达到了完全缓解（CR）？

在有关非小细胞肺癌局部治疗和TKI治疗后的药物假期的研究中，患者接受药物假期的标准是：

（1）无影像学可见病灶（CT、MR或PET/CT）；

（2）CEA（血清癌胚抗原）阴性；

（3）MRD阴性。

同时满足以上三个条件的患者，才在医生指导下进入了药物假期。患者在药物假期阶段不接受任何治疗，但每3个月检测一次CT、CEA和MRD。而当出现（1）疾病进展；（2）MRD阳性；（3）CEA逐渐升高；时，药物假期结束，患者接受再治疗。

其中，药物假期标准的前两项容易理解，而第三项 MRD阴性被定义为未检测到驱动基因或最多检测到一种癌症相关基因。

什么是MRD？

MRD即微小残留病灶（minimal/measurable residual disease）是指癌症患者经治疗之后残留在体内的少量癌细胞。从血液中找到残留的癌细胞或细胞信号，即为MRD检测结果阳性。

MRD主要是一种对灵敏度要求非常高的分子检测，实际上包含不同的技术原理，如NGS、PCR、流式细胞术等。

在实体瘤领域，MRD主要通过对ctDNA的分析来判断是否出现复发迹象。ctDNA即循环肿瘤DNA，在肿瘤细胞快速生长时少量释放在血液和尿液中，理论上可准确反应机体肿瘤负荷的细微变化，因此可以用于肿瘤的诊断、监测治疗效果，判断疾病进展以及预测肿瘤复发。相比于癌胚抗原标志物，ctDNA在预测疗效预后、预测复发方面更加精确。

MRD的检测方式与液体活检基本一致，取患者的血液样本，并与当前或既往的肿瘤组织（肿瘤患者确诊时的活检）对照即可检测，只不过MRD能捕捉传统技术无法检出的生物信号，比影像学检查更早发现病情的进展。

不难看出，药物假期的判定一定是要基于MRD检测结果的，分子技术精度的提升给患者带来了药物假期的可能性。即使是完全缓解的患者，也不能在没有MRD监测和医生指导的情况下自行停药。

除了药物假期之外，MRD技术还有很多应用场景。比如作为潜在的生物标志物，成为临床研究的替代终点，参与疗效评估；预测免疫治疗、靶向治疗的疗效与预后，提示患者及时调整治疗方案；参与围术期患者的辅助治疗和新辅助治疗，发现可能引起复发的微小转移灶或残留；早期患者或健康人群中的肿瘤筛查等，都是MRD技术未来有可能大展身手的领域。

不过MRD技术也有不够成熟的地方：由于血脑屏障，仅靠液体活检并不能捕捉到脑部的蛛丝马迹，因此也不能预测脑转移的发生；当ctDNA在血液中含量很低或片段极小时，液体活检结果的丰度和准确性可能会受到影响。