HR阳性、HER2阴性乳腺癌术后基因检测该怎么选？

作者：seacat

手术后要不要化疗？做个基因检测就知道，

可应该做哪些基因检测？

手术后的辅助治疗（内分泌治疗、化疗等）是改善早期乳腺癌生存的重要手段，不过相当一部分早期HR阳性，HER2阴性乳腺癌预后良好，并不能从辅助化疗获益，因此在辅助化疗前预测获益非常关键。

近年来通过多基因检测预测辅助化疗获益已经进入临床，不过各种基因检测产品名目繁多，应该如何选择呢？

21基因检测铺天盖地，但无知识产权，

结果存疑

美国NCCN指南对于多基因检测指导HR+乳腺癌辅助化疗决策方面是推荐Oncotype Dx®（安可待®）的21基因检测。

前瞻性III期TAILORx研究显示T1-2N0M0分期（肿瘤较小，无淋巴结转移）的，HR+ HER2-乳腺癌患者进行Oncotype Dx的21基因检测，RS评分不超过25的患者，手术后单纯用他莫昔芬（TAM）进行辅助内分泌治疗的10年无远处复发生存率（DRFS）与TAM+化疗无明显差异。而RS评分超过25的患者接受化疗则有25%的10年DRFS绝对获益。

图一 TAILORx研究 不同RS评分 TAM和TAM+化疗（chemo）的10年DRFS

如果以年龄进行分层，在大于50岁的患者中同样是RS评分超过25化疗才有获益。而在年龄不大于50岁的患者中，除了RS评分超过25化疗有获益外，RS 21-25的患者化疗有约6.5%的获益，RS 16-20的患者化疗约有1.6%的获益。而RS 16以下的患者化疗无获益。因此对于年龄不大于50岁，RS 16-25的年轻患者是否化疗需要结合其他临床因素综合考虑。

图二TAILORx研究不同年龄，不同RS评分化疗获益情况

Oncotype Dx 21基因检测产品虽然在欧美应用广泛，但却并未在中国大陆上市，我们看到的各种21基因产品其实大都是“非正版“货，因此CSCO指南认为国内21基因检测的准确性无法保证，在临床决策中应谨慎对待。

图三 2022版 CSCO指南对21基因检测谨慎推荐

70基因检测，50岁以上低风险者

可免于化疗

Mammaprint 70基因检测可作为复发风险评估工具，对于具有临床高危因素，但70基因检测为低危的患者，50岁以上患者可避免化疗。

前瞻性Ⅲ期MINDACT研究（EORTC 10041/BIG3-04）于2007-2011年招募了6693名早期乳腺癌患者，以70基因检测确定基因风险，以Adjuvant Online v8.0临床病理系统来确定临床风险：

若基因检测与Adjuvant Online系统均提示低危，不予以辅助化疗；

若两种检测都判断为高危的患者，推荐术后化疗；

若对于远处转移风险判断不一致（基因高危G-High但临床低危C-Low，或基因低危G-Low但临床高危C-High）的患者，随机接受或不接受化疗。

研究旨在评估随机分配至不接受辅助化疗的C-High/G-Low患者的初次试验（PT）人群在5年时的无远处转移生存率（DMFS）。作为次要分析，该研究评估了随机分配至辅助化疗与无辅助化疗的C-High/G-Low组ITT人群的DMFS和OS（分别为n=749和n=748）。

图四 MINDACT研究研究设计

MINDACT研究的中位随访5年结果显示：对于未接受辅助化疗的C-High/G-Low患者，其临床上5年DMFS为94.7%（95%CI：92.5～96.2）。

对于次要终点，在C-High/G-Low组中，化疗组较不化疗组的5年DMFS获益增加约1.5%（95.9% vs 94.4%，校正后HR=0.78，95% CI：0.50～1.21， P =0.27）；而对于C-Low/G-High组，化疗带来的DMFS获益更小（95.8% vs 95.0%，校正后HR=1.17， P =0.66）。

以上结果表明，在临床低风险时，即便基因高风险，实施化疗也不能带来获益；而对临床高风险患者，倘若提示基因低风险，化疗带来的获益也非常有限。MINDACT研究在5年的中位随访时间即达到了主要研究终点，提示基于基因风险的决策，若采用70基因检测指导化疗，将减少46.2%临床高风险患者化疗率。

中位随访8.7年后，未接受辅助化疗的C-High/G-Low PT人群的5年DMFS率为95.1%（95%CI：93.1～96.6），仍然达到了主要研究终点。

ITT人群中，接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为92.0%（95%CI：89.6～93.8）vs. 89.4%（95%CI：86.8～91.5）；8年OS率分别为95.7%（95%CI：93.9～97.0）vs. 94.3%（95%CI：92.2～95.8）。

ITT人群中HR+/HER2-患者按年龄分层，≤50岁患者的接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为93.6%（95%CI：89.3～96.3）vs. 88.6%（95%CI：83.5～92.3）；＞50岁患者的接受辅助化疗与未接受辅助化疗患者的8年DMFS率分别为90.2%（95%CI：86.8～92.7）vs. 90.0%（95%CI：86.6～92.6）。

研究人员认为≤50岁患者的化疗获益可能是由于化疗导致的卵巢抑制。因此对于≤50岁的临床高危，基因低危患者，是否化疗还应该结合患者年龄等因素考虑。

Mammaprint 70基因检测已经在国内获批上市，也是CSCO指南推荐的基因检测产品。

28基因检测，为亚洲人群定制，

综合临床因素

28基因检测Recurindex ®（瑞可盈®），是基于亚洲人的基因特点，选取了18个核心基因+10个辅助基因，再结合临床因素，包括淋巴结状态，肿瘤尺寸、HR状态、疾病分期和年龄，得出综合的复发指数评分。适用于新诊断的乳腺癌病理分期T1-2N0-1，HR阳性HER2阴性患者，预测评估术后局部区域复发风险和远处转移风险。

图五 28基因检测产品组成

评估局部复发风险，指导辅助放疗决策

28基因组的核心基因模型研究结果提示：可以准确预测I-II期不同亚型乳腺癌的5年局部区域复发风险。

在低风险组患者中，108例中只有3例出现局部区域复发。

针对淋巴结阳性乳腺癌患者，根据2019年长达10年随访的结果显示，对于T1-3N1-2不分亚型的乳腺癌患者，28基因组评分为低风险者，其10年无局部区域复发生存率达100%，与高风险组别的93%有显着统计差异。

亚组分析显示：分类为高风险者，有接受与无接受放疗（PMRT/RNI）的10年无局部区域复发率分别为93.7%与75.5%；分类为低风险者，有无接受放疗（PMRT）的10年无局部区域复发率均为100%。这提示28基因评分结果能指导辅助放疗决策。

预测远处转移，指导辅助化疗决策

通过683例患者的内部验证及410例患者的外部验证，28基因可以在不同亚型、不同分期乳腺癌患者中，鉴别5年远处转移风险具有高准确性，整体而言，低风险组的5年无远处转移率在96.9%，而高风险组为82.1%。

图六 28基因 验证队列整体患者和不同分期患者中高风险（绿色曲线）和低风险组（蓝色曲线）的无远处转移生存曲线

2020年发表10年观察研究，针对752例T1-3 N0-2乳腺癌患者，28基因检测区分出低风险的患者10年无远处转移率为94.1%，对比高风险组的患者10年无远处转移率为85.0%有显著差异。

进一步以有无接受术后辅助化疗作为亚组进行分析：

经乳腺癌复发风险28基因检测为低风险的患者，不管后续有无化疗，其10年无远处转移率都较高风险组患者低。

目前28基因检测产品已经在国内上市，也是CSCO指南推荐用于指导辅助化疗决策的基因检测产品。

图七  2022版CSCO指南推荐70基因和28基因检测用于指导辅助化疗决策

结语：治疗不一定只有加法，适当的减法治疗，事半功倍，对于HR+ HER2-的早期乳腺癌患者，多基因检测可以筛选出低复发风险的患者，使其免于辅助化疗，保证生活质量的同时也不会增加复发风险。

参考文献

[1] Joseph A. Sparano et al. djuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. July 12, 2018 N Engl J Med 2018; 379:111-121

DOI: 10.1056/NEJMoa1804710

[2] Prof Martine Piccart et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age.

DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00007-3

[3] Cheng SH, et al. Validation of the 18-gene classifier as a prognostic biomarker of distant metastasis in breast cancer. PLoS ONE. 2017;12:e0184372.

doi: 10.1371/journal.pone.0184372