70%肺癌患者肿瘤显著缩小或消失，新靶向药惊艳亮相！

作者：seacat

HER2突变属于非小细胞肺癌中的罕见突变，目前唯一获批的靶向疗法是ADC药物德曲妥珠单抗。ADC药物毕竟是要住院输液，使用上不及口服TKI药物方便，那么针对HER2突变的TKI有没有呢？

今年ASCO大会就报道了两种很有希望的针对HER2突变的TKI药物，分别是BAY 2927088和Zongertinib（BI 1810631），治疗非小细胞肺癌主要HER2突变类型的客观缓解率都超过50%。

BAY 2927088，中美突破性疗法认定，靶向初治患者客观缓解率达70%

BAY 2927088是拜耳在研的一款酪氨酸激酶抑制剂（TKI），I/II期SOHO-01试验显示  BAY 2927088具有治疗HER2突变非小细胞肺癌患者的潜力，基于SOHO-01试验的数据，今年2月美国FDA授予BAY 2927088突破性疗法认定，用于接受过系统治疗的、携带HER2激活突变的、不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者，今年6月中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心授予BAY 2927088突破性疗法认定。

今年ASCO大会报道了SOHO-01试验剂量扩展部分（扩展队列D）的有效性、安全性以及循环肿瘤DNA（ctDNA）的数据。该部分试验纳入的是未接受过针对HER2治疗的晚期HER2突变非小细胞肺癌患者。

扩展队列D纳入34例患者，53%的入组患者已经接受过⩾2种系统治疗，65%的患者为亚裔，88%为HER2外显子20插入突变。

在33例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为70%（23/33；95% CI：51.3%, 84.4%），5例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为82%（95%CI：64.5%, 93.0%），中位无进展生存期（PFS）为8.1个月；仍在继续治疗的17例患者中，3例SD，14例部分缓解（PR）。

图一BAY 2927088治疗患者肿瘤变化瀑布图，星号为HER2点突变

安全性方面，所有34例患者报告了治疗期间不良事件（TEAEs），最常见的不良事件是腹泻（85%）和皮疹（47%），主要为1-2级。14例（41%）为3级TEAEs，1例（2.9%）为4级TEAEs（十二指肠溃疡穿孔），2例（5.9%）为5级（死亡）TEAEs；12例（35%）患者发生与药物相关的3级TEAEs，1例患者发生药物相关的5级TEAEs（呼吸困难）。

由于药物相关不良事件，10 例患者减少剂量，8 例患者暂停用药，3 例患者终止研究治疗。

图二 BAY 2927088治疗期间不良事件

此外，在针对ctDNA水平的探索性研究中，相较于基线水平，19例患者（95%）的ctDNA水平在治疗后发生下降，1例疾病进展的患者ctDNA水平上升；15例（75%）患者在治疗6周后没有可检测到的ctDNA。提示ctDNA可预示疗效。

ASCO大会报道的数据再次显示BAY 2927088治疗HER2突变非小细胞肺癌的疗效潜力，ORR达70%，中位PFS达8.1个月，安全性可以接受。当然目前仅是Ⅰ/Ⅱ期试验数据，样本量有限，期待在后续大样本随机对照研究中能够再现出色的数据，为患者提供更多靶向治疗选择。

Zongertinib（BI 1810631），德曲妥珠单抗耐药也疗效

Zongertinib（BI 1810631）是勃林格殷格翰开发的HER2 TKI，目前已获得美国FDA授予快速通道认定，作为一种研究性口服治疗药物，用于治疗HER2突变且在铂类药物治疗期间或之后疾病进展的非小细胞肺癌患者。勃林格殷格翰已与中国生物制药达成战略合作，其中就包括Zongertinib（BI 1810631）在中国的开发。

今年ASCO大会报道了Zongertinib的Ia期研究数据更新和Ib期研究的中期数据。

Ⅰa期研究为剂量爬坡试验，纳入伴有任意HER2变异（过表达、基因扩增、突变或基因重排）的晚期/转移性实体瘤患者，接受不同剂量的Zongertinib治疗。纳入共83例患者接受Zongertinib治疗。其中，56.6%的患者既往接受过＞2线治疗，HER2突变比例达56.0%，51.8%的患者为非小细胞肺癌患者。

在74例疗效可评估患者中，ORR和疾病控制率（DCR）分别为35%和85%。

在41例疗效可评估的非小细胞肺癌患者中，ORR和DCR略优于整体人群，分别为44%和93%。

既往德曲妥珠单抗经治患者的ORR和DCR分别为36%和79%，既往抗HER2治疗经治患者的ORR和DCR分别为38%和84%。

图三Zongertinib在总体患者、非小细胞肺癌、德曲妥珠单抗经治，抗HER2治疗经治患者中的疗效

在41例疗效可评估的任意HER2突变患者中，ORR和DCR分别为56%和93%，其中HER2 TKD突变（即细胞内酪氨酸激酶结构域突变，是主要的致病HER2突变）患者的ORR和DCR分别为62%和94%，A775_G776insYVMA突变（属于外显子20插入突变）患者的ORR和DCR分别为69%和94%。

图四  Zongertinib治疗不同HER2突变的ORR和DCR

Zongertinib疗效持久，数据截止时45.8%的患者仍在治疗中，整体人群的中位缓解持续时间（DoR）为12.7个月，非小细胞肺癌患者的中位DoR略长，为15.8个月。

在非小细胞肺癌患者中每日两次服药的中位PFS为13.8个月，每日一次服药的中位PFS亦达到12.3个月。

Ⅰa期整体安全性良好，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1~2级，≥3级TRAE发生率为9.6%，主要为ALT升高（3.6%）、腹泻（1.2%）、AST升高（1.2%）。仅1例患者发生4级TRAE，为240mg剂量下发生的血小板减少。未发生5级TRAE。每日一次或每日两次的最大耐受剂量（MTD）均未达到。120mg/240mg 每日一次被选为优化剂量。

图五 Zongertinib Ia期研究安全性汇总

Ⅰb期为正在进行中的Zongertinib剂量扩展研究，纳入HER2 TKD突变非小细胞肺癌患者包括初治、既往经治、伴活动性脑转移的患者（队列1~5），主要研究终点为ORR。ASCO大会报道了Ib期研究队列1的中期分析数据。

Ⅰb期研究部分，中期分析显示，截至2023年7月31日，Zongertinib治疗HER2 TKD突变非小细胞肺癌经治患者（队列1）的ORR高达74%，DCR高达91%，任意级别TRAE和≥3级TRAE发生率分别为67%和10%。目前，Ⅰb期队列1的首次中期分析已完成，初步分析结果将于2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布，值得期待！

图六ZongertinibⅠb期研究队列1的疗效和安全性数据

HER2突变，ADC和TKI序贯治疗可期

HER2变异存在三种表现形式：蛋白过表达、基因扩增和基因突变。既往研究发现，这三种变异在非小细胞肺癌中为相互独立的群体。

其中，HER2突变为非小细胞肺癌中最主要的HER2变异形式，发生率约为2%，其患者特征与EGFR突变患者特征类似，多发生在女性、不吸烟及肺腺癌患者中。在非小细胞肺癌中，HER2突变主要以激酶结构域位突变（TKD突变）为主，主要涉及18-21号外显子，其中又以20号外显子为主，可占50%以上。对于HER2表达阳性/扩增的晚期非小细胞肺癌，靶向治疗疗效不佳，目前不是一个可行的策略，而HER2突变则是靶向治疗的优势人群。

针对HER2突变非小细胞肺癌目前已经有ADC药物上市，但ADC药物也会耐药，TKI的作用机制与ADC不同，两类药物不存在完全交叉耐药，因此序贯应用可克服耐药，延长患者生存期。期待上述TKI药物能在大样本注册性研究中交出好成绩，为患者提供治疗新选择。

参考文献

1、 Girard N, et al. Presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 31-June 4, 2024; Chicago, IL, USA. Abstract LBA8598.

2、 John Heymach, et al. Phase Ia/Ib trial of zongertinib (BI 1810631), a HER2-specific tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients (pts) with HER2 aberration-positive solid tumors: Updated Phase Ia data from Beamion LUNG-1, including progression-free survival (PFS) data. ASCO 2024. 8514.

3、 Yoshizawa A, Sumiyoshi S, Sonobe M, et al. HER2 status in lung adenocarcinoma: a comparison of immunohistochemistry, fluorescence in situ hybridization (FISH), dual-ISH, and gene mutations. Lung Cancer 2014; 85(3): 373-8

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