乳腺癌相关白血病的危险因素

摘要:乳腺癌已成为全球女性中发病率最高的恶性肿瘤。然而随着乳腺癌诊断水平的逐步提高和综合治疗策 略的不断优化,乳腺癌患者的长期生存率和生活质量也得到了明显的改善。但随之而来的一个突出并急需得到重 视的问题就是乳腺癌相关白血病。 不论是乳腺癌后第二原发白血病或者乳腺癌后继发白血病,它们虽然发病率低,但却严重影响着乳腺癌患者的生存时间和生活质量。 因此,需找出导致或促进其发生的危险因素,从而帮助临 床医师找到进一步的解决办法。

乳腺癌已成为威胁女性健康的最常见的恶性肿 瘤[１_2] 。 Caｌip 等[3]研究发现,不论种族和民族,乳腺 癌患者相较一般人群发生急性髓系白血病( acute myeｌoid ｌeukemia,ＡＭL)的风险均是升高的。乳腺癌 相关白血病既包括乳腺癌治疗相关白血病,也包括 乳腺癌后第二原发白血病。 治疗相关白血病在 20１6 版 WHO 分类中被单独列为白血病的一种[４] , 它是指患者曾接受过细胞毒性治疗,如化疗、放疗 等。 研究发现,在治疗相关白血病患者中,乳腺癌治 疗相关白血病所占比重最大[5_７] 。 而第二原发白血 病则是指在确诊乳腺癌后只接受过手术治疗而无细 胞毒性治疗史。

除此之外,发生乳腺癌相关白血病患者的预后也令人担忧。 Ｍaｌmgreｎ 等[8] 的研究结果表明,乳腺 癌患者发生治疗相关骨髓增生异常综合征(myeｌo_ dyspｌasticsyｎdrome,ＭDS) 后的中位生存时间仅为１9 个月。 这些证据都进一步说明乳腺癌相关白血 病以其极差的预后成为乳腺癌相关并发症及不良反 应中的重要问题。现从非治疗相关和治疗相关两方 面介绍乳腺癌相关白血病的危险因素。

1 非治疗相关

1．  1 年龄

年龄增大目前被认为是乳腺癌主要的 危险因素,在欧美国家乳腺癌好发年龄高峰是 55 岁 后,而我国乳腺癌的发病高峰则分为 35 ~ ４5 岁和 55 ~ 65 岁两个区段。

Howard 等[9]随访了3７6 825 例来自瑞典、丹麦、芬兰、挪威 ４ 个国家的确诊乳腺癌 １ 年后的存活者, 其中有 68７例患者发生了非慢性淋巴细胞白血病。 与 50 岁前被诊断为乳腺癌组 0． 08 的累积发病率相比,50 岁后诊断乳腺癌组的累积发病率为0． １5, 显然是升高的。 Beadｌe 等[１0] 回顾分析了１83 １23例 乳腺癌患者的资料,尽管在所有分组中ＡＭL 的发病 率随年龄增长都急速增长,但 30 ~ ４9 岁组的年龄特 异相关危险度最高。 这两项研究都是大样本回顾性研究,然而得出的结论并不完全一致,可能与研究纳 入人群的不同种族和人种有关。提示对于不同人 群,发生乳腺癌相关白血病的好发年龄段不同。

Ｍartiｎ 等[１１]在研究了 ４20 0７6 例女性乳腺癌患 者的资料后发现,与一般人群中 ＡＭL 的发病率相 比,在小于 50 岁组(RR = ４． １４,P < 0． 00１) 及 50 ~ 6４岁组(RR = 2． １9,P < 0． 00１),年龄都是一个独立 的危险因素,而在 65 岁及以上组,则未观察到年龄 与 ＡＭL 发病率之间的相 关 性 ( RR = １． １9, P = 0． １23)。 与 Ｍartiｎ等[１１] 的结论相类似,Freedmaｎ 等[１2]对9 6７9例乳腺癌患者进行为期超过 90个月 的随访,他们分别以 65 岁和 ７0 岁作为分界点进行 分组,结果发现,两种年龄分组中ＡＭL 的发病率差 异无统计学意义,而 ＭDS 的发病率比较差异有统计 学意义(P = 0． 0１8,65 岁节点组 = 0． 000 ４,７0 岁 节点组), 年龄较大分组的发病率较高。 而 Ｐatt 等[１3]的研究在 65 岁及以上乳腺癌患者组中得到与Ｍartiｎ 等[１１] 不同的结论,他们回顾了 １992—2002 年监 测 流 行 病 学 和 最 终 结果 ( the Surveiｌｌaｎce, Ｅpidemioｌogy,aｎd Ｅｎd Resuｌts_Ｍedicare ｌiｎked data_base,SＥＥR)数据库中无远处转移的 6４ ７１5 例乳腺 癌患者的资料,发现年龄与 ＡＭL 的发生有显著相关 性:80 岁以上组相对于66 ~ ７0岁组的 RR 为 3． 35 (95% CI １． 5４ ~ ７． 30)。 这几项研究结果的差异可 能主要源自分组的节点及组距不同。除此之外,部 分研究只是统计了发病率的不同,没有进一步进行 相对危险度的分析。所以得到明确的结论,需要将 所有研究资料重新统一分组进行统计分析。

Kaplaｎ 等[１４]回顾了 200１—2009 年 SＥＥR 数据 库中乳腺癌患者的数据发现,ＭDS 或 ＡＭL 的发病率随年龄的增长而增长(20 ~ ４9 岁组为 0． １１,50 ~ 6４ 岁组为 0．１４,65 ~ ７４ 岁组为 0． 2１,７5 岁以上组 为 0． １8)。 但年轻乳腺癌患者有最高的相对危险度 [20 ~ ４9 岁组:OR = １0． 60,95% CI 8． 5７ ~ １2． 93; 50 ~ 6４岁组:OR = 5． 96,95% CI 5． １3 ~ 6． 88;65 ~ ７４ 岁组:OR= 2． 9４,95% CI 2． ４5 ~ 3． 50;７5 岁以上组:OR = １． 28,95% CI １． 03 ~ １． 56],且年轻患者 (即20 ~ ４9 岁组) ＭDS 的相对危险度最高[ OR = 30． ４４,95% CI １9． 63 ~ ４４． 62]。 Kapｌaｎ 等[１４] 的这 项研究的分组明确,除统计发病率外还进行了相对危险度的分析,因此得出的结论也是有说服力的。 此外,Woｌff 等[１5]对 １99７ 年 ７ 月至 200７ 年 １2月诊 断为乳腺癌的 20 063 例患者进行了超过5 年的随访研究,有 50 例患者发生髓系肿瘤与未发生髓系肿瘤 者相比,乳腺癌后继发髓系肿瘤者的年龄明显增大 (中位年龄:59． １ 岁比53． 9岁,P = 0． 03)。

综上所述,年龄与乳腺癌相关白血病的发生相关,但并非呈随年龄增大而发病率逐渐增高的直线 相关关系, < 50 岁和 > 80 岁组乳腺癌患者可能是发 生乳腺癌相关白血病的高危人群,需重点关注。

1． 2 乳腺癌或卵巢癌家族史

乳腺癌中有 5% ~ １0% 被称为家族性乳腺癌,是因其在一个家系中具有遗传的倾向性,其根本原因是遗传基因突变或变 异,突变基因携带者更易患卵巢癌等第二原发肿瘤。

Ｖerkooijeｎ 等[１6]研究了诊断为浸润性乳腺癌的 ４39７ 例患者的资料,发现有乳腺癌或卵巢癌家族史 的患者中,家族史与白血病的发生独立相关(RR = 3． 2, 95% CI １． １ ~ 9． 2),与急性白血病(调整后的 RR = １． 6,95% CI 0． ４ ~ 6． 6)相比,卵巢癌或乳腺癌家族史与慢性白血病的发生相关性更大 (调整后的 RR = １１． 6,95% CI １． 3 ~ １0４．７)。 而 Rauscher 等[１７] 为了研究成人白血病的危险因素进行了一项队列研 究,却并未得出与 Ｖerkooijeｎ 等[１6] 一致的结论。 试 验组为成人白血病患者 ７７9 例,对照组则纳入了 625 例。 结果发现与对照组相比,试验组中仅有乳 腺癌家族史而无危险因素(吸烟、一般溶剂、芳香 烃、诊断用电离辐射等),暴露史患者的白血病发病 率并无升高。 由此表明,乳腺癌家族史与白血病的发生无独立相关。

两项研究得出了不一致的结论可能归因于研究 纳入的基础人群不同,Ｖerkooijeｎ 等[１6] 是特异性针 对乳腺癌患者进行的,而Rauscher 等[１７]则是以成人 白血病患者作为纳入标准。所以 Ｖerkooijeｎ 等[１6] 的研究结论可能更有说服力,乳腺癌或卵巢癌家族 史是乳腺癌患者发生乳腺癌相关白血病的危险因素,因为构成乳腺癌家族聚集现象的基因变异主 要表现为原癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活, 这可能也是导致乳腺癌相关白血病发生的原因。

1．  3 确诊时乳腺癌的分期

Ｍartiｎ 等[１１] 研究发现除年龄外,乳腺癌的分期也是继发 ＡＭL 的独立危险 因素,Ⅲ期乳腺癌患者与Ⅰ期乳腺癌患者相比,较年轻组的 RR 为 2． 92(P = 0． 00４), 中年组的 RR 为 2． 2４(P = 0． 029), 而在较年长患者组则发现乳腺 癌分期并非继发 ＡＭL 的独立危险因素(RR = 0． ７9,P = 0． 80)。 与此项研究相类似的结论由 Kapｌaｎ 等[１４]得出,他们发现,乳腺癌Ⅰ ~ Ⅲ期患者与ＭDS 或 ＡＭL 的相关危险度从 １． 8７ 增长到了 5． 66。 Caｌip 等[3]的研究也发现,在Ⅰ ~ Ⅲ期乳腺癌患者 中,分期越高,其发生 ＡＭL 的风险也越高。

以上三项研究都得出了一致的结论:确诊时乳腺癌分期越高,发生乳腺癌相关白血病的风险越高。 乳腺癌分期越高,如淋巴结阳性、激素受体阴性等, 其确诊或手术后接受其他治疗包括化疗和放疗的可 能性越大,这可能是分期与乳腺癌相关白血病发生风险显著增高相关的重要原因。

1．  4 其他肿瘤病史

Ｐadmaｎabhaｎ 等[１8] 对 2 029 例乳腺癌患者进行了一项病例对照研究,其中有 3４ 例继发 ＭDS 或 ＡＭL。研究发现这 3４ 例患者与所有 患者相比,其他肿瘤的患病率明显较高 (29% 比 ４． 9% )。 除此之外,他们拥有 ４ 例及以上患有肿瘤 的一级亲属的可能性也更大(OR = 5． 3７, 95% CI １． ４４ ~１9． 9)。 乳腺癌患者如果存在其他肿瘤的病 史,其发生相关白血病的风险可能会增高。

2 治疗相关

2．  1 化疗

化疗对于很大一部分乳腺癌患者来说 是一种必要的全身治疗手段,而化疗药物并不能靶 向识别肿瘤细胞,而是对全身所有生长增殖较活跃 的细胞(如血液系统细胞)都具有毒性作用,因而化疗极有可能成为乳腺癌相关白血病的危险因素。 这 也在 Caｌip 等[１9] 的研究中得到证实。 入组患者为56 25１ 例,其中有 １４． 3% 的患者接受了化疗。中位 随访 3． 2 年后,有１． 2% 的患者发生 ＭDS 或 ＡＭL, 与仅接受过手术治疗组的乳腺癌患者相比,接受过 手术 ＋ 化疗组的乳腺癌患者发生白血病的风险更高 (RR = １． 38,95% CI 0． 98 ~ １． 93)。 Woｌff 等[１3]的研 究也得出相类似的结论,与仅接受手术治疗组患者 相比,接受手术 ＋ 化疗治疗组患者发生髓系肿瘤的风险显著升高(RR = 6． 8,95% CI １． 3 ~ 36． １,P = 0．03)。

上述几个研究都得出了一致的结果,即手术＋ 化疗组乳腺癌患者发生白血病的风险高于仅手术 组,由此可以推论, 高出的风险来自化疗, 然而, Kapｌaｎ等[20]对 １990—2005 年分期为0 ~ Ⅲ的 5 ７90 例乳腺癌患者进行了 2 年以上的随访,发现与仅手 术组的0 例相比,手术 ＋ 化疗组仅有 １ 例患者发生 ＭDS 或ＡＭL(RR = １． 88, 95% CI 0． １１ ~ 8． 30) [2１] 。这个研究结果表明,化疗并没有增加乳腺癌患者发 生白血病的风险。 两种不同结论的得出可能是由于 纳入的样本量、随访时间的长度及接受化疗治疗的患者比例不同造成的。 因此,需要更大样本、更长随 访时间的研究来得出更有说服力的结论。

2.1． 1 化疗方案

虽然所有的化疗药物都具有细 胞毒性作用,但是不同化疗药物的毒性作用谱并不完全相同。 而根据乳腺癌不同的免疫分子分型,临 床医师会选择最适合的化疗方案。 Freedmaｎ 等[１2] 研究的亚组分析发现,含蒽环类化疗方案与 ＭDS 或 ＡＭL的发生显著相关( RR = 5． １6,95% CI １．４７ ~ １8． １9)。而 Woｌff 等[１3] 进一步分析表明,含紫杉类 药物的化疗方案并未增加乳腺癌患者发生髓系肿瘤的风险(RR = １． ４6,95% CI 0． ７４ ~ 2． 8７,P = 0． 2７)。 化疗方案是多样且复杂的,要明确某种化疗药物与乳腺癌相关白血病的发生是否相关,除需要保持入 组患者基本条件的一致性外,还需保证除此药物以外的化疗方案中其他药物的一致性,通常这是很难 实现的,因此只能根据现有的回顾性的研究结果给临床患者提供参考。

2.1． 2 化疗剂量

化疗药物要在体内达到一定浓 度才能发挥对乳腺癌的治疗作用,每一种化疗药物 都会有一个标准的治疗区间,而各种原因下,并不是 所有乳腺癌患者都可以得到正规标准的治疗。 Ｐraga等[22]对接受含表柔比星方案化疗的早期乳腺 癌患者的 １9 项随机试验进行了回顾性研究,发现接 受不超过标准方案剂量的表柔比星和环磷酰胺 (７20 mg ／ m 2 和 6 300mg ／ m 2 ) 治疗的乳腺癌患者 8 年的ＭDS 或 ＡＭL 累积发病率为 0． 3７% (95% CI 0．１3% ~ 0． 6１%),而接受超过标准方案剂量治疗 组的发病率则上升为 ４． 9７%(95% CI 2． 06% ~ ７． 8７% )。 Le Deｌey 等[23] 的研究也发现在接受米托 蒽醌治疗的女性中,患白血病风险的剂量依赖性增加。因此,临床医师需要严格按照指南推荐的化疗 药物治疗剂量区间,保证患者在最大获益的前提下, 相关白血病等不良反应发生率的最低化。

2.2 放疗

放疗也是一种细胞毒性治疗方案,是乳腺癌保乳治疗后必须进行的一种局部治疗方案,但 它并非作用于全身。Radivoyevitch 等[2４] 进行了一项第一原发肿瘤确诊后接受或不接受放疗后继发 ＭDS 或 ＡＭL 的比较研究,结果发现,乳腺癌作为第 一原发肿瘤的患者继发 ＡＭL 或者 ＭDS 风险最高的 时间段为确诊后的 2 ~ １2 年,增加的相对危险度与接受放疗特异相关。 Kapｌaｎ 等[2１] 的研究还进行了 放疗与乳腺癌治疗相关白血病间相关性分析,发现 接受手术 ＋ 放疗的乳腺癌患者白血病的标准化发生 率为 3． 32(95% CI １． ４2 ~ 6． ４5),与仅接受手术治 疗的乳腺癌患者相比,其风险增长了 3 倍。 此后, Kapｌaｎ等[25]进行了另外一项专注于乳腺癌患者放 疗与 ＡＭL 或 ＭDS 相关性研究,结果发现与一般人 群相比,接受放疗的 0 期乳腺癌患者 ＡＭL 或ＭDS 的 发生率增长了 2． 3４ 倍(95% CI １． ４9 ~3． ４6, P < 0． 00１)。 Zhaｎg 等[26]对 5 2４8 例乳腺癌患者的研究也得出相近的结果,放疗增加了乳腺癌患者发生白 血病的风险(RR = 8．１3, 95% CI 0． 96 ~ 69． １)。 由 上述几个研究结果表明,放疗可以增加乳腺癌患者 发生白血病的风险,而且可能具有特异相关性。

然而,Caｌip 等[１9]的研究发现,与仅接受手术治 疗组的乳腺癌患者相比,接受手术 ＋ 化疗 ＋ 放疗治 疗组的乳腺癌患者发生ＡＭL 或 ＭDS 的风险升高 (RR = １． ７７,95% CI １． 25 ~ 2． 5１),但接受手术＋ 放 疗治疗组乳腺癌患者与仅接受手术治疗组患者相 比,发生 ＡＭL 或ＭDS 的风险无统计学意义 (RR = １． 08,95% CI 0． 86 ~ １． 36)。 Woｌff 等[１5]的研究也支 持上述结论,即接受手术＋ 化疗 ＋ 放疗治疗组乳腺 癌患者有明显的发生髓系肿瘤的风险(RR = ７． 6, 95% CI １． 6 ~ 35． 8,P = 0． 0１),而在接受手术＋ 放疗 治疗组乳腺癌患者中未观察到(RR = 2． 6,95% CI 0． 5７ ~ １１． 9, P = 0． 2１)。 这两项研究结果表明,放疗联合化疗使乳腺癌患者发生相关白血病的风险增 高,而仅放疗并不能产生这种效应,即放疗并非乳腺癌相关白血病的独立危险因素。

从以上的研究中并不能得出一致的结论,需要更全面的研究,进一步验证。

3．  3 粒细胞集落刺激因子(graｎuｌocyte coｌoｎy_stim_ uｌatiｎg factor,G_CSF)治疗

G_CSF 用来预防和治疗 患者因接受化疗而出现的低白细胞血症[2７] ,然而 Lymaｎ等[28]发表的一篇对 25 项比较实体肿瘤和淋 巴瘤患者接受化疗时有无使用 G_CSF 与发生 ＭDS 或 ＡＭL风险的随机临床试验的系统回顾分析结果 提示,中位随访 5４个月后,与未使用组相比,使用G_CSF 组发生 ＭDS 或 ＡＭL 的相对危险度为１． 92, 绝对风险增加了 0． ４% 。 Caｌip 等[１9] 研究的亚组分 析发现,在接受化疗及 G_CSF 治疗的患者中,发生 ＭDS或 ＡＭL 的风险与非格司亭相关(RR = １．４７, 95% CI １． 05 ~ 2． 06)。 Hershmaｎ 等[29]对接受过辅 助化疗的 5 5１0 例乳腺癌患者的资料进行分析提示,G_CSF 的应用使乳腺癌患者继发 ＭDS 或 ＡＭL 的风险翻倍,但绝对风险很低。

与 Caｌip 等[１9]的结果相反,Ｐatt 等[１3] 的研究发 现 G_CSF 的使用并没有使乳腺癌患者 ＡＭL 的发生 率显著升高 ( RR = １． １４,95% CI 0． 6７ ~ １． 92 )。 Kapｌaｎ等[2１]研究中的 2 08１例接受过化疗的乳腺癌 患者中有 9７2 例接受了 G_CSF 的治疗,然而与未接 受G_CSF 治疗者相比,其白血病的发生率并没有显 著增高(χ2 = 0． 8７７,P = 0． 3４9)。

3 小 结

年轻、确诊乳腺癌时分期高、有乳腺癌或卵巢癌 家族史及有其他肿瘤病史的乳腺癌或发生相关白血病的风险更高;而治疗相关因素则存在较大的争议, 需要更多、更全面及权威的研究进行进一步探讨。诊断技术和治疗手段的不断更新极大地延长了乳腺 癌患者的生存期限,并且也明显地改善了患者的生 活质量,然而乳腺癌相关白血病的发生却可以使这 些优势不复存在。 Koｌｌer 等[30] 的研究表明,有原发肿瘤(包括乳腺癌)病史的慢性髓系白血病患者与 无原发肿瘤病史者相比,其生存率显著降低且差异 有统计学意义。 Woｌff 等[１5] 的研究发现,发生髓系 肿瘤的 50 例乳腺癌患者与纳入的其余患者相比,其 整体生存率明显降低(5 年生存率为62% ,１0 年生存 率为 9% )。 Huｌegardh 等[3１]的研究也提示治疗相关 ＡＭL 是乳腺癌患者不良预后的独立危险因素。