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9291耐药后基因还是g719c和T790,没有发现其他突变 ...
9291耐药后基因还是g719c和T790,没有发现其他突变
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Tt随风
发表于 2019-5-8 17:44:02
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Tt随风
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发表于 2019-5-13 03:14:47
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C797S突变是一个大家比较熟悉的耐药原因,但是泰瑞沙的耐药原因并不只是有C797S,其它的耐药原因是什么?有什么应对办法?
昨天发布在《Clinical Cancer Research》上的一篇系统研究,由中国上海肺科医院周彩存教授牵头,解答了以上的问题。
泰瑞沙的耐药突变有什么?
通过使用二代基因检测技术的方式,对93名使用泰瑞沙后耐药肺癌患者的样本进行测序,83%的患者属于IV期肺癌,93名患者中的90名使用过第一代或第二代EGFR靶向药物治疗,只有一名患者最开始就使用泰瑞沙进行治疗(也就是一线使用泰瑞沙)。
由于不便进行活检穿刺,使用的主要是血液样本或胸腔积液样本,检测了样本中的416个基因,使用泰瑞沙之前的部分样本也进行了检测以做对照,如果发现了某个疑似耐药的基因突变,则通过一些体外的模型试验进行验证。
EGFR基因的G796/C797,频率为24.7%;注意C797S是其中一种突变,这种突变阻止了泰瑞沙与靶点的共价结合。另外还有C797G突变。另外有两名患者存在G796位点的突变,虽然不直接影响药物的结合,但是会产生空间位阻,间接地导致对泰瑞沙的耐药。
EGFR基因的L792,频率为10.8%,L792几乎总与T790M呈现顺式构型,该突变本身就可以导致耐药,其中L792H比例相对较高(L被替换成为H);EGFR基因的L718/G719,频率为9.7%,L718位于EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合位点,本身就可以导致耐药,并不需要C797S这些突变助攻。有两名患者发现G719A突变,间接地导致泰瑞沙耐药。
以上突变约占泰瑞沙耐药原因的三分之一,其中一名患者同时存在多种以上的EGFR突变,不过频率稍微不同。
EGFR基因的L792和L718突变究竟是不是耐药突变呢?
体外的试验表明确实如此,显著增加了泰瑞沙的半抑制浓度,也就是IC50值,简单来说就是抑制一半的酶活性所需要的药物浓度,其中L718Q突变导致的泰瑞沙耐药问题最为严重,如果没有T790M突变,单独L718Q就可以导致对易瑞沙的耐药。
而突变出现了C797S点突变,则IC50数值就升高到1000nmol/L,也就是需要使用之前剂量的250多倍才可以,几乎是不可能达到的浓度。如果是L792突变,对泰瑞沙的耐药还稍微温和一些,IC50数值仅需要10-100nmol/L。除去EGFR基因的耐药突变之外,其它对泰瑞沙耐药的突变如MET基因扩增(占比为5.4%),KRAS和PIK3CA点突变都被发现了,它们从另外一种方式导致了对泰瑞沙的耐药。
97%的患者在使用泰瑞沙之前使用了第一代和第二代靶向药物,仅有一名小细胞肺癌患者一线使用泰瑞沙,使用泰瑞沙之前并不明确是否是EGFR基因突变,但是这个患者的无进展生存时间达到了25个月,后面病情进展做检测也没有明确其EGFR基因的突变情况,还是非常奇怪的。
结语
通过上面这个介绍,您可能会发现泰瑞沙的耐药原因还是很复杂的,不是所有的患者都是C797S,C797S其实只占五分之一的比例,其它的耐药原因比较零散,有存在EGFR基因上的,有在MET基因上的等等。鉴于上面的原因,不建议泰瑞沙耐药的病人盲试其它治疗措施,最好找个靠谱的基因检测机构明确耐药原因,看是否有针对性地选择后续治疗方案。不要反复盲试,因为疯狂增值的癌细胞没有给病人多少时间,很多时候是耽误不起的。当然不是说所有的耐药原因都有药物,很多时候患者泰瑞沙耐药做基因检测,出来了阿猫阿狗的一通突变,按照基因检测报告的说法,就是好几种靶向药物一起吃,不管是患者耐受性还是经济上都不可行。这个时候也只能是化疗,将那些乱七八糟的基因突变清扫一下看看,将低频耐药基因突变打压下去,重新使用一代或三代药物。当然这里一个条件是患者身体状况还行,没有在之前的盲试和乱折腾上耽误时机。
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