张嘉涛：MRD案例分享及答疑（3）丨直播回顾

在肿瘤学领域，随着精准医疗的发展，对肿瘤治疗效果的评价已经不再局限于传统的影像学和病理学方法。分子残留病灶（MRD）检测作为一种新兴的肿瘤监测手段，正逐渐成为评估肿瘤治疗、预测复发风险及指导后续治疗决策的一项重要的工具。近年来，通过很多研究和临床上的真实案例，证实了MRD检测在NSCLC等领域的潜在应用价值。但作为一项新兴技术，很多患者对MRD还并不是很熟悉，心中甚至充满了各种疑问。

与癌共舞论坛特别联合张嘉涛博士共同开展了MRD同行计划，为病友们以定期直播的形式科普MRD相关知识，解答大家对MRD的疑惑。在这篇文章中，小爱提炼了张嘉涛博士于2025年1月16日在与癌共舞论坛直播中的重点内容，MRD案例分享及问题答疑，希望增加大家对MRD的了解。

观看直播回放，请点击文章最下方【阅读原文】观看。

真实案例分享

案例一

患者女性，40岁，肺腺癌3A期，确诊后组织基因检测结果为：EML4-ALK融合（6.0%），根据基因检测结果开始服用ALK抑制剂阿来替尼4个月后进行手术，术后病理评估为pCR，术后1个半月后采血进行第一次MRD监测，结果为阴性，提示预后较好，后面每隔3-6个月定期监测，目前正常随访中。

问

1.这样的患者，术后PCR了，MRD监测着，是否可以停药？

2.如果按照指南术后靶向辅助，那么这种情况下MRD是不是没必要做了？这种情况下MRD的意义是？既然在吃着靶向药，如果测到阳性？怎么办？

答

我觉得这个问题体现了很多患者对于MRD的看法，患者比我们更相信 MRD，这是我很大的一个感觉。我们看到更多的是MRD用在哪里才有价值，对于没有必要做的病人，我们就不推荐。但很多患者在网络上了解到有这样一个检测，它有复发监测的功能，由于复发是所有患者最关心的一个问题，他反而比我们医生对MRD有更多的期待。

回到这个病例，这个患者是一个ALK融合。她的基因检测中不仅仅有经典的 EML4-ALK 融合，还和另一个SLC8A1基因融合，同时还有TP53以及其他的一些突变，这个融合是相对复杂的。患者在术前3A期新辅助治疗的时候吃了阿来替尼。所以她达到pCR是一个挺好的结果。ALK 在我们中心的数据中，例如吃阿来替尼或者是洛拉替尼，pCR大概在30%-40%左右，所以她现在的疗效肯定是好的。再加上她术后已经做了三次的MRD都是阴性，我觉得她的预后是比较好的，这是第一点。

第二点是 MRD在现在来说能够起到一个什么作用？我们之前有很多ALK病例，在临床试验中也入组过两例ALK患者在前期治疗中做了手术，达到了影像学没有病灶，但是一停药肿瘤的病灶就会冒出来。对于这个患者来说，术后pCR是一件好事，MRD也是阴性，但是目前来说没有任何证据可以支持她停药。相反我们还有一些案例告诉我们 ALK患者是不能停药的，一直用药就可以达到很好的治疗效果。

回到她第二个问题，是不是没必要做MRD，她问到了一个关键点，我认为对于她这种情况是可以不做的。她可以一直吃阿来替尼吃到耐药，或者吃到真的治愈。对于这种好上加好的病例来说MRD的意义就是提供一个疾病监测。对于一些预后比较差的患者，如果测到MRD阳性可能是要改变治疗方案的，像这个病例现在吃阿来替尼，如果后面出现MRD阳性可能是要换药或者是转成化疗治疗。

所以我想借这个问题和大家交流一下，MRD是一个新兴的标志物，可以简单理解为它是一个豪华版的CEA。很多患者术后都会做癌胚抗原CEA的监测，但其实CEA的灵敏度很差，包括它的特异度也是很差的。但是对于部分病例来说，它有连续性的升高，这时候 CEA 就是有价值的。MRD可以理解为一个高级版的CEA ，任何一个检测都很难做到百分百的准确率，肯定有一定的缺陷。正如现在的 MRD 来说，在现有灵敏度的技术条件下，MRD 一定要看准临床场景，再去推荐患者使用。对于这个患者来说，MRD只能起到一个疾病监测和预后分层的作用，它改变不了现有的临床决策，所以我觉得MRD不是必要做的。如果不做的话，一直吃阿来替尼就好。

案例二

患者，女性，60岁，2024年4月29日根治手术，1A期，左肺上叶大细胞神经内分泌癌， -未见脏层胸膜侵犯；-可见沿气道播散；可见脉管癌栓，未见神经侵犯；- 支气管切缘未见癌，肺实质切缘未见癌；一淋巴结未见癌转移 (0/9)；-原单位免疫组化显示：CKt, CD56-, NSE-,CgA-,Syn-, INSMI-, TTF1-,P40-, NapsinA-, CK5+,Her2 1+,Ki67 40%,PD-L1 (SP263) TPS<1%。手术组织免疫TMB-H，MSS，术后1个月后血的MRD状态为阳性，患者接受了4周期的化疗，完成化疗后再次采血进行MRD监测，MRD转阴，开始随访观察，按照每隔3个月采血监控1次，目前状态良好，正常随访中。

问

这个1A期，术后做了4次化疗，是因为MRD阳性，从而制定的治疗策略吗？是不是如果MRD阴性的情况，则没必要做后续的4次化疗？

答

这个患者是1A期的大细胞神经内膜肿瘤。按照指南来说1A期的非小细胞肺癌，是不需要做辅助治疗的。但是这个病例要考虑到她的特殊之处，可能她的主管医生或其他医生告诉她有几个风险和高危因素，建议她做化疗。那为什么主管医生或者其他医生会有这种感觉？大细胞神经内分泌肿瘤相对于腺癌鳞癌来说，愈后会相对差一点，因为它有神经内分泌分化，和小细胞肺癌同属于高级别的神经内分泌肿瘤，首先从病理类型来说愈后差一点。

第二，我们也看到这个病例有气道播散，也有脉管癌栓，虽然淋巴结没有转移，但这两点是我们所认为相对高危的因素。假设这个患者没有做MRD来问诊的话，我会按照标准的治疗模式，先观察，不需要做辅助治疗。对于这个患者来说，我们就要考量一些因素，一种是标准治疗，也就是指南告诉我们不做治疗；另一个是在临床病理因素中看到的一些高危因素。这时候患者发现了MRD是阳性，按照病理信息以及已有的MRD数据来说，MRD阳性的患者做辅助治疗是优于不做辅助治疗的。这个患者做了四个周期化疗之后，MRD连续两次转阴，理论上我认为这个患者是可以从这几次MRD检测中获益的。

假设有100个这样类型的患者，1A期只去观察不做任何治疗，对比做了四个周期化疗的患者，我认为四个周期化疗人群的生存肯定优于只是观察的人群。以MRD现在的技术来说，最适用这种有争议的患者。可能问了好几个医生，几个医生的意见都不一样，MRD就可以给我们第三个维度的信息来决定要不要做治疗。这个患者有没有从这次的MRD检测当中获益，我的答案是有的。她因为 MRD 阳性做了四个周期化疗，我认为没有问题。

就像这个患者的问题，假设她当时术后是 MRD 阴性，有没有必要做后续四次化疗？我可能不会推荐她做，先继续观察。但是从她的高危因素来说，这个患者大概率过半年左右也会转阳，这时候再化疗肯定也是获益的。处于这种有争议的情况下，MRD的应用价值是挺大的。

案例三

患者男性，肺腺癌2a期，手术组织基因检测结果为EGFR 20插入突变，术后1个月内的血的MRD结果为MRD阴性，由于EGFR 20插入术后辅助阶段暂无获批的靶向药，化疗获益有限，结合MRD阴性状态选择术后观察，之后按照2-4个月监控1次的频率进行监测，在2024年12月10日，MRD由阴转阳，根据检测结果，开始服用舒沃替尼，目前正在靶向中。

问

患者在MRD转阳后，直接服用舒沃替尼，那么服用多久呢？在MRD再次转阴后，可以停止使用舒沃替尼么？还是持续使用？使用多久？

答

这个患者是2A期，首先讲指南上怎么写，其实只有一个答案，就是四个周期化疗。但是我认为这个患者复发概率是挺高的。从他的基因图谱来看，除了EGFR20插入之外还有TP53和RB1。做为肺癌的医生一看到这两个合并基因我们就很担心。首先这个患者的肿瘤分化程度肯定是低分化，而且有很大的转为神经内分泌肿瘤的风险，所以这个患者风险是蛮高的。他在术后一个月以及术后三个月的时候做了两次MRD都是阴性，但是术后半年就转阳了。

我手头上也有两例EGFR20插入患者，其中一例患者是1期的EGFR20插入，他正在进行MRD 监测，一直是阴性，也没给他化疗，就继续监测，目前来说还没有问题。但是另外一个患者是3期，局部晚期很年轻的一个患者，他MRD阳性之后，给了一些治疗，那个病人很年轻。在当时来说舒沃替尼的证据级别很低，更加没有可能运用在术后辅助。给了他几个方案，后面他自己选择了舒沃替尼，好的是吃了之后他就转阴了。

回到这个病例来说，这个病例现在出现 MRD 转阳，肯定不是一件好事。而且我认为这个 MRD是真阳性，因为他有EGFR20插入、TP53、RB1这些基因突变，所以我认为他是真阳性。而且他的丰度并不算太高，所以他做MRD 监测可以很有效的去监测他疾病的负荷。目前来说如果当下不进行干预，很有可能会出现疾病复发。他当时选择舒沃替尼无可厚非，我认为是一种可选的决策。关于他接下来该怎么做，要等他至少吃药两个月后，看看吃舒沃替尼有没有转阴，再来决定。

为什么这么考量呢，首先像大包版主刚刚说的舒沃替尼现在是没有证据用在辅助治疗的，我们并不知道在没有影像学复发的情况下MRD转阳了，再长期用舒沃替尼对患者到底有没有获益。但是对于患者也好，对于医生也好，如果患者转阳了我们无动于衷，那我们还能做什么呢？我个人是比较纠结的，如果这个患者来咨询我，他出现了MRD阳性，我也认为是真阳性，但是我告诉你舒沃替尼现在不能用在没有影像学进展的术后辅助治疗，要等到影像学复发了才能用，这样的话做MRD就没有意义了。对我个人来说如果碰到这种情况，辅助治疗中没有可用药，但是我认为MRD是真阳性，我会更加倾向于主动用药。

我们再探讨一个问题：术后辅助治疗到底是提高总生存OS还是提高DFS，也就是我们说的无病生存，到底提高哪个才是金标准？如果只提高了DFS，但OS是一样的，是否证明这个药等到复发的时候再用，可能也是一样的。但是针对这个学术问题有位患者说了一句很经典的话：从患者的角度来说，我的生存在我复发的那一刻已经被判下死刑了。从患者的角度来说，是更加看重 DFS的 ，因为只有 DFS 才让我觉得我是个健康的人。回到这里，如果影像学没有复发，又出现了真阳性，这个药可以用在这个情况下，经济上也可以承担的话，我会推荐患者用药，可以积极的来考量这个问题。

他问到一个很重要的问题，如果后面MRD转阴了，可不可以停药？这个就更加无据可依，没有任何一个前瞻性的临床证据告诉我们这时候可以停药。这种情况下我更倾向于持续用药。如果用药的过程中如果MRD持续阳性，或者丰度还在升高，控制不住，再来考虑强化治疗这样的一个模式。

案例四

患者男性，肺腺癌，（右肺下叶背段）周围型浸润性粘液腺癌，T1N0M0，Ⅰ 期；既往检测：2023-10，免疫组化/肺， MSH6(+，未缺失)、MSH2(+，未缺失)、MLH1(+，未缺失)、PMS2(+，未缺失)、ALK(-)；家族史：无，组织基因检测结果如下图，由于分期早，术后1个月MRD结果为阴性，术后一直观察随访中，按照每隔3个月左右的时间定期随访，MRD持续阴性，目前状态良好，正常随访观察中。

问

这是一个非常早期的患者，没有进行术后辅助治疗，一直是MRD观察，那么这样的患者，MRD需要随访观察多久？看到这个患者并没有可使用靶向药的基因，那么这个患者在出现阳后，一般会是直接化疗么？然后MRD阴性，直接继续观察？

答

这个患者是粘液腺癌，但他有可靶向的基因，因为它有NGR1的融合。整体上来说他现在还不需要使用靶向药，因为他是一个1A期的患者。但是不清楚他的肿瘤有多大，1A1期跟1A3期差别还是蛮大的，一直保持 MRD 的阴性就很好，可以继续观察。如果出现了MRD阳性，再来考虑阳性是什么突变，是不是NRG1的融合变异，化疗或者靶向治疗都是可以的。我希望他一直是阴性，一来我们也没那么多烦恼，二来他的生存也好，那就最好了。

案例五

患者：男性肺腺鳞癌（90%鳞癌，10%腺癌），1A期，术后观察，术后第一次MRD为阴性，按照每隔3个月随访监控1次，第三次MRD为阳性，阳性后未行任何治疗，监控时间调整为1个月，1个月后MRD转阴，继续按照每隔3-6个月随访1次，目前正常随访中。

补充：这个患者并没有驱动基因，第三次阳的时候是SDHC和 BCL11B的。

答

借着这个病例我来解释一下一类、二类、三类和四类变异。这是从病理角度对肿瘤基因突变进行临床相关的一个分类。首先我们看四类，四类变异就是一个正常人的突变。例如我的多态性都会有的，所以它没有任何意义。三类变异它是正常人没有的，但是目前来说，没有细胞实验，没有肿瘤组织，没有任何东西证明它对肺癌的发生，发展或者是生长速度等等有任何的影响。二类变异和肿瘤是有明确相关性的。例如这个患者，他的突变中的TP53是二类变异，TP53是一个著名的抑癌基因，它跟肿瘤的发生发展是有关系的。为什么它不是一类呢？二类变异和一类变异最大的区别就是目前有没有针对这个基因可靠的靶向治疗药物。例如EGFR是驱动基因突变，但它有靶向药，所以属于一类变异。

回到这个病例，现在所有检测公司对于MRD阳性的判断，是认为找到了跟肿瘤相关独有的突变，就可以判断为MRD阳性，这样的判断是比较准确的。我们刚刚提到MRD阳性复发的概率是90%以上，但同时也有7%-8%的人群可能是假阳性，也就是说现在整个肿瘤学界对基因的了解还不是很清楚。可能在肿瘤组织当中检测到基因变异，但它不一定和肿瘤的转移复发有关系，当我看到了一个三类的变异，我也会让他先观察一下。看这个基因丰度在下一次的复查当中会不会升高，基因的数目会不会增多，再来考虑要不要上治疗。

这个案例就给我们提醒，当MRD阳性的时候，不要麻木的相信绝对是复发。从科学研究来说，没有任何一个真正做研究的人有把握告诉你，你检测到的基因肯定和肿瘤复发有关，除非它是一类和肿瘤明确相关的，像TP53这样的突变。如果MRD 阳性是三类变异的时候，我结合这个病例，会更加倾向于一个月之后再复查一次，再来考量这个突变是不是真阳性。这个病例后面连续两次转阴，我觉得应该松一口气，这可能并不是一个真的阳性。

案例六

男性肺鳞癌患者，3A期，术后半个月血为MRD阳性，辅助化疗4期结束后间隔25天后采血，MRD持续阳性，临床准备调整治疗方案

问

这个患者术后检测阳，术后4化后继续阳，目前3A肺鳞癌术后也是化疗+免疫吗？那么这个患者并没有采取免疫治疗，在4化后阳的情况下，您的角度建议会是一个什么方案？

答

从我现在看到的案例来说，经过化疗之后大部分患者都会转阴或者丰度有所下降。但是这个案例比较奇怪，做了四个周期化疗之后MRD不降反升，而且有很大幅度的升高， TP53从原来的0.06%到了1.0%，PIK3CA 也从0.03%升高到0.7%，升高了10倍以上。我的第一个建议是要做一个全面的影像学复查，甚至要做一个PETCT检查看看是否存在影像学复发。一般来说MRD阳性到了0.5%以上绝大多数患者会有影像学复发的案例。如果是这样的话，现在考量的治疗手段可能完全不一样了。

我认为这个案例肯定是真阳性。假设出现疾病复发，可以按照晚期一线的治疗方式。如果影像学上还没有复发，我也会考虑一些积极的治疗方式，化疗联合免疫或者伊沃西单抗联合化疗的治疗方案。

案例七

患者男性，肺腺癌，三期术后，为EGFR 19缺失突变，每隔3个月左右监控1次，术后1个月为MRD阳性，最近1次仍然为MRD阳性，持续服用奥希替尼中。

问

1.患者如果持续阳性的情况下，是否在服用奥希替尼做辅助治疗的同时，联合化疗？

2.患者的奥希替尼在服用到两年后，是继续服用还是停止服用？

答

EGFR突变使用奥希替尼的患者生存数据是很好的，不仅提高了DFS也提高了OS。但有一部分患者复发还是挺快的，我最近碰到两例一直在跟进的患者，吃奥希替尼半年多一点就出现疾病复发，这类型患者的突变图谱比较杂。

大 panel 的NGS检测的突变图谱越纯，他使用靶向药的效果就越好。我们看到患者的19缺失一直在升高，所以要考虑耐药的发生。这个病例现在需要考虑升级治疗，联合化疗是可行的，还可以参考靶向联合化疗的模式。如果患者出现化疗不耐受的话，我也有一些案例在使用双倍的伏美替尼或者三倍的伏美替尼这种方案。

这是我对这个案例初步的想法，但我需要重申一下，今天这些案例分析虽然给了一些方向，如果可以的话尽量在群内或者问诊平台让我看一下患者的病理报告和最新复查结果，我们再来决定下一步治疗方式，我现在的意见只是一个大致的方向。

案例八

男性肺腺癌患者，左上肺结节两个，一个分期1A2期，一个分期1A1期，基因检测是EGFRL858R，目前术后一个月，这样情况下，是否要做靶向辅助治疗？是否有必要做MRD来进行监控？又可以如何通过MRD指导后续用药呢？

答

这个案例的病史不是很充分，首先要考虑这两个结节是否都是 L858R的突变，还是同一肺叶的卫星病灶，所以需要确定到底是双原发还是转移病灶。要判断原发还是转移，可以通过影像学的特征来看，如果两个结节都是混合密度的磨玻璃结节应该是双原发。这个患者的病史不太清楚。但是他问要不要做靶向辅助，肯定是不需要的，如果真的是双原发病灶，1个1A1期和1个1A2期是不需要靶向辅助治疗。

对于这个病例有没有必要进行MRD监测，我更想看详细的资料再决定，如果两个结节都是磨玻璃结节，是不需要监测的，因为本身预后就很好。如果要使用定制化MRD监测，一定要综合两个结节，把两个结节的突变组织合到一起监测，我觉得这样是最好的。最近我有一个案例跟这个患者有点不一样，开始手术是1A2期，但是有挺多高危因素，在术后两年内出现一个孤立的结节。

一开始认为不是转移，但随访观察了半年，这个结节稍微有点增大，也使用PETCT检查了其他地方没有转移灶，进一步做了楔形切除。新发结节除了原始突变外还增加了其他突变，所以我要求他的 MRD产品在后面监测的时候，把新的突变加入监测范围中。我们做MRD 检测的时候，临床医生或患者也要考虑，如果有双原发或者新增突变，一定要监测进去，要和你对接的MRD销售或者做MRD检测的医生沟通清楚，这样才能有效的去监测。

共性问题解答：

问题一

有新辅助靶向治疗的患者，手术后，准备做MRD，之前做过大panel基因检测了，是否需要用手术切除的组织重新做基因检测？

答

有一些公司需要用他们公司自身检测的panel，另外一些公司不需要，只要你是在比较高质量的公司做出来的panel都可以，这个问题要具体分析。如果之前做大panel是一些比较好的公司也可以。但如果是一些比较少见的，在行业内也没怎么合作过的公司，我对他们的质量也会有一些怀疑。

问题二

患者如果是驱动阳性的患者，比如有EGFR或者ALK突变，针对术后MRD阳性的患者，但是此时阳性突变位点不是驱动靶点，这时候该如何安排治疗？

答

要看它是哪一类突变，这个突变的丰度怎么样来综合考虑，来判断它是真阳性还是假阳性。

问

术后靶向辅助治疗阶段，做MRD时是否需要先停靶向药一周？

答

MRD最有价值的时间点是在做完手术之后到没开始靶向治疗之前。如果当下是阴性又正在吃药，没有数据显示需要停药才能监测，正常监测就可以。

问

术后免疫维持阶段，做MRD需要注意哪些事项，抽血是不是要和免疫治疗时间错开？

答

免疫治疗一般来说是每三周做一次，如果你做了两个周期要复查，可以在做第三个周期的前一天，跟前面那个周期相隔至少两到三周的时间去测会更好。

主讲嘉宾介绍

                               
登录/注册后可看大图

张嘉涛 博士

广东省人民医院

广东省肺癌研究所

肺外科

• 肿瘤学博士
• IASLC会员，曾获IASLC Mentorship Award，Developing Nation Award
• 第6届CSCO“35 under 35”优秀青年肿瘤医生
• 第3届人民好医生·金山茶花奖杰出贡献奖
• 主要研究方向：肺癌分子残留病灶及围术期治疗
• 师从吴一龙教授、钟文昭教授，于Cancer Discovery, Cancer Cell, J Extracellular Vesicle等杂志发表SCI十余篇，总影响因子达229.9分
• 主持一项国自然青年项目，省自然面上项目
  
  

张嘉涛博士师从吴一龙教授和钟文昭教授，主要研究方向是肺癌分子残留病灶和围手术期治疗。

出诊时间：

广东省人民医院

每周一上午，出诊地点：伟伦楼四楼7诊间 东川肺外科门诊

每周五上午，出诊地点：科教楼9楼诊室7 东川肺外科门诊

免费咨询

微信添加小助理，您可以获得：①免费咨询肿瘤相关问题；②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。

                               
登录/注册后可看大图

文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。