化疗一定猛如虎吗？——学习笔记

化疗一定猛如虎吗？——何志勇主任直播讲座
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何志勇主任线下门诊时间：
每周一上午福建省肿瘤医院
每周六上午莆田市中医医院

一，        化疗药物有哪些？
1，        肺癌相关的化疗药物发展到今天已经有三代药物了。第一代药物是烷化剂这一类比如环磷酰胺，包括蒽环类药物（阿霉素等），比较早的化疗药物就是环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、长春碱类等。第二代化疗药物就是含铂类药物，包括顺铂、卡铂等，再加上蒽环类一起治疗。第三代药物就是现在常见的进医保的药物，比如紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、代谢类（氟达拉滨、培美曲塞）、抗微管类、拓扑异构酶抑制剂等。
2，        九十年代后根据回顾性研究得出结论：晚期肺癌如果不含铂类只含烷化剂那是无益而有害的，如果患者状态不好化疗药物也是无益且有害的，如果患者状态很好使用含铂类化疗药物是有益的，铂类指的是顺铂和卡铂。奠定了肺癌化疗的框架：含铂三代两药化疗。培美曲塞、诺维本（长春瑞滨）、伊立替康的一线治疗疗效相似，均可以用作一线治疗。身体好可以做化疗，身体不好不建议做化疗。

二，        化疗有什么作用？
1，        靶向终究难以避免耐药，有的难以明确耐药机制，这时候就需要标准化疗方案含铂三代两药化疗，比如EGFR、ALK耐药以后没有明确耐药机制的就需要考虑化疗。
2，        对于初治患者，如果有预后不良的基因（比如RB1、比如TP53等）只用靶向药物疗效会不太好，那么靶向联合化疗可能会延长这一部分患者的用药时间。
3，        小剂量的化疗或者各种化疗方式可能会诱导提高免疫防御，叫做免疫原性的细胞死亡（ICD），所以可以跟免疫药物产生协同作用，目前肺癌晚期患者敏感突变阴性的，身体状态好的前提下，建议使用免疫检查点抑制剂+化疗联合使用，即使免疫表达＞50%也考虑联合化疗，化疗指的是含铂三代两药的化疗方案。如果患者敏感突变阴性且身体不好或者PD-L1表达＞50%那么可以不用化疗只用免疫药物。
4，        免疫药物也会耐药，目前对免疫药物耐药机制了解比较少，所以免疫药物耐药后还是会用到化疗。在二线三线治疗中化疗联合其他免疫药物或者抗血管药物很有可能依然会产生效应。

三、铂类药物为什么只用4-6次就去掉了呢？
1，目前进行的所有抗肿瘤治疗方案都是采取随机对照的科学手段得来的数据结论，然后应用到临床中，我们把它叫做循证医学。铂类使用情况也是，临床研究采取随机对照的机制，对比过铂类使用2个周期、4个周期、6个周期、8个周期、一直使用等方案，最后得出结论：4-6个周期的铂类刚刚好，耐受也可以疗效也适中。
2,  4-6个周期的铂类化疗以后，化疗方案有效且患者身体还可以的话，就继续维持治疗，在经过一系列对照实验得出结论，这时候单用三代两药中的一种化疗药物（如培美曲塞、紫杉类）做维持治疗就可以了。继续使用铂类会增加副作用（耳鸣、耳聋、末梢神经毒性、骨髓抑制、恶心呕吐等）。其中腺癌对培美曲塞比较敏感。
3，        免疫联合化疗四个周期以后，免疫继续用下去效果也是很好的，所以经过对照实验得出，现在免疫联合化疗4个周期以后用免疫单药维持1-2年，病人的总生存期是受益的，没必要使用化疗维持。

四、术后辅助治疗怎么选择？
1，经过一系列的试验研究得出结论。目前试验结论是三代药物术后辅助效果不错。当前也有设计新的临床试验是术后化疗四次再辅助靶向，结果未知。因为肿瘤存在异质性，虽然测到了一些突变，但是也可能存在没产生突变的部分，所以化疗杀伤一部分靶向控制不住的肿瘤细胞也是有用的，但是结论和数据未知。
2，指南建议术后辅助靶向，但是到了个体情况可以个体分析，比如如果患者身体很强壮。有很多不良的预后因素（淋巴结情况不好、肿块比较大、癌栓等）或者驱动基因丰度比较低，那就可以考虑先用化疗再用靶向辅助。如果病人年龄比较大了身体状态不好那只需要术后辅助靶向就可以了。也需要考虑患者本人的意愿，有的患者强烈要求术后辅助化疗，或者非常抵触化疗，那就可以尊重患者的想法。

五、化疗药物是否入脑？对脑转、脑膜转的效果怎么样？
  1，总体来看化疗药物对颅内转移、脑膜转移的效果是不太好的，主要是入脑浓度低，但是也有患者有效，所以分析不是因为透不过血脑屏障而是因为入脑浓度低。靶向药是小分子药物更容易进入颅内，入脑浓度相对更高。
2，对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗对颅内转移和脑膜转移是有效的。免疫药物是大分子单抗，但是它可以发挥免疫的效应，调动T细胞或者说改变颅内微环境，用有攻击性的T细胞杀死肿瘤细胞。只是目前不太清楚什么样的脑转移患者使用免疫治疗会成功，需要进一步研究。

六、什么样的患者需要减量化疗？节拍化疗适用于什么样的患者？
  1，化疗需要考虑剂量强度。剂量强度指的是每周每平米体表面积用了多少量。化疗药物的有效且副作用小的最合适的剂量是根据大量实验得出的，然后用这个剂量算出来每个患者使用的合适的不同剂量。如果患者不耐受，需要根据具体的肝功能、肾功能、心脏损伤情况、血液情况等专业计算减量到多少合适，由医生用专业且复杂的计算方式来计算。
2，不同的给药方式导致的副作用是不同的，实现的作用也不一样的。节拍化疗适用于免疫治疗失败靶向治疗失败的患者，对于年龄比较大的或者身体基础不太好的患者，节拍化疗联合免疫治疗的效果会比较好副作用相对较轻。节拍化疗联合靶向药物能够去除一些肿瘤的异质性，靶向耐药后用节拍化疗可能会出现逆转，可能会出现抗血管作用又能杀死非驱动基因。
3，        节拍化疗适合于年龄比较大、身体不耐受的患者，节拍化疗也适合跟免疫治疗联合使用，可以起到调节作用。不能够取代标准的化疗方式。

七，节拍化疗没有推广开的原因是什么？
1，        节拍化疗是一个概念，这十几二十年没有得到很好的关注。能用于节拍化疗的药物有很多，比如VP16（依托泊苷软胶囊）、诺维本（长春瑞滨）胶囊等。
2，        很多药物没有做成适合节拍治疗（短间隔、长疗程）的给药方式，比如诺维本最开始只有针剂，后来出了胶囊。
3，        推进临床试验的进程目前是有限的。相关文章也比较少。
4，        化疗强度、节拍化疗是否有效等在化疗时代是被忽略的，但是在靶向药治疗时代和免疫治疗时代，它的意义会更加突出，作为调和作用的优势很明确了。

八，基因检测里面化疗药物的敏感性检测有参考意义吗？
  经过大量的实验、动物实验等得出结论，目前没有科学的方法在用药之前预测某一种化疗药物对自己是否有效，基因检测报告中提到的化疗药物的敏感性只能是参考，不能当做用药依据。也不需要特意做化疗药物敏感性的检测。
九、培美曲塞可以用多少次？
   肿瘤进展了就需要停用，身体不耐受的话也需要停用，如果肿瘤一直没进展并且身体耐受的话就可以一直用。很少有患者使用超过两年的，所以没有明确的指南培美曲塞用多少次必须停。

我也在考虑术后化疗还是靶向？纠结中～～

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