攻克广谱癌症靶点，NTRK战场又添新将！

转载自：找药宝典
% Y& I$ U1 S- m+ e% k' g: D
, [9 v) U. O9 @% _: |! G4 t( |神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。

# f9 D1 L4 d9 }8 P. w4 ?不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

2021年CSCO大会上，公布了一项关于Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果。研究讨论了Talectrectinib在NSCLC（非小细胞肺癌）中的安全性与疗效。
. v4 A: r) [% Y9 {
" Q5 e& M7 O* c9 i; ?: d* c: t* t" TTalectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用，且不限癌种，是新一代广谱抗癌药！关于NTRK这一广谱抗癌靶点，还有上市的Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101）等“明星产品”也在发光。
: z9 V; S  V5 H5 [3 w0 L
NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。
2 j/ g0 }% b; q. f# D  b

攻占NTRK，它们拥有绝对话语权

1.拉罗替尼卓有成效
! g' a* ]8 {+ ^3 ]' T# g! F6 r
5 V4 |# R# i& n& n% [0 g& N/ ?神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。

4 Y% w: Q- V8 C/ j6 B- X. i根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。
( Y* ]4 u' C+ I

$ ]+ [/ C" Y" ^2 n 2.恩曲替尼不甘示弱

& i& H, c7 j7 c3 Z0 ^: e0 @2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

1 J) P, |, w9 a) q, x( K

克服一代耐药，二代产品疗效惊艳

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。

1.Selitrectinib（Loxo-195）

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。

# j9 ^3 r+ W$ L7 J& g+ s8 y尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。

AACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。
6 s- i# s4 ~# S3 C$ \
2 v4 D9 v8 b: J! [& @! ]0 W在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

% p% L$ e3 f9 V) W 2.TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）
4 T/ J0 b1 C9 ^& A! l1 V6 j
- x. @. M+ K) d* P9 ?2 zTPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK与NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ALK激酶。
5 f1 v! J7 G6 i

+ D! g5 d* Z5 _# w8 o- r' p9 \研究显示，相比于一代的克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。