CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也耐药，后续怎么办？

作者：淼淼

2 e9 R9 H0 T, P& ~

乳腺癌是全球女性恶性肿瘤中发病率最高的疾病，其中绝大多数为激素受体阳性(hormone receptor positive, HR+)乳腺癌，约占乳腺癌总体的75%，转移性乳腺癌的70%。在非靶向治疗时代，对于肿瘤负荷较轻或仅骨转移的患者首选内分泌治疗，而有症状、肿瘤负荷较大的内脏转移患者首选化疗。

而随着CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线联合内分泌治疗中大放异彩，迅速改变了HR+晚期乳腺癌的治疗格局。

在不久前的ESCO BC（欧洲肿瘤内科学会乳腺癌专会）年会上，CDK4/6抑制剂的代表药物哌柏西利最新真实世界研究更是宣布哌柏西利显著延长患者总生存率至将近5年以上。

CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的严密调控。就拿CDK4/6来说，它的过催化导致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白结合的转录因子E2F解离，从而启动下游分子的转录，是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。

3 ]9 V0 \$ J8 V# X' j2 U0 ~! I6 N; B

而细胞周期的调控紊乱是肿瘤细胞的一大特征。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。

! x( u% S: o" ^9 S  G& I9 K' C3 W

目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。因此，通过抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞的生长，对正常细胞影响较小。

# {  W) x4 w# _) r# o- X6 n9 F

CDK4/6抑制剂是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。目前已上市的三种CDK4/6抑制剂包括哌柏西利（Palbociclib），瑞博西尼（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib），均属于选择性CDK4/6抑制剂。

CDK4/6抑制剂作用机制

虽然CDK4/6抑制剂为晚期HR+患者带来了更高的临床获益，但是靶向药物难题之“耐药”同样为这种药物提出了挑战。

& Y4 F" t# ~  s8 [5 i+ j

观察性数据表明在耐药后继续使用CDK4/6抑制剂治疗和更换内分泌治疗有潜在获益，但此前并没有前瞻性试验评价该方法。

而在今年的ASCO年会上，MAINTAIN研究就为大家揭秘了这种耐药后新治疗方法的可行性。

这项研究是一项双盲、安慰剂对照、II期临床试验。探索了HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，换用其他内分泌治疗药物（如氟维司群换用依西美坦，或依西美坦换用氟维司群作为内分泌治疗药物）联合或不联合应用瑞博西尼的疗效。

研究中患者既往接受的CDK4/6抑制剂治疗包括哌柏西利、瑞博西尼和阿贝西利。主要研究终点为PFS（无进展生存期），定义为从随机分组到疾病进展或死亡的时间。

研究设计

  G( U$ g! {) J4 v- \/ S9 O# O/ ]

在120例随机化可评估的患者中，有1例患者因未同时经瑞博西尼/安慰剂和内分泌治疗出组。除1例外，其余均为女性，中位年龄57.0岁，88例（74%）为白人，21例（17.6%）为西班牙裔。在内分泌治疗治疗中，99例（83%）患者接受了氟维司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治疗。既往CDK 4/6抑制剂治疗方面，100例（84%）患者之前接受了哌柏西利，13例（11%）瑞博西尼，2例（2%）阿贝西利，4例（3%）接受过哌柏西利和另一种CDK4/6抑制剂。

患者基线特征

  {5 _- l% S* y" p$ K6 S

与安慰剂相比，随机接受氟维司群或依西美坦＋瑞博西尼的患者的无进展生存有明显改善（中位PFS 2.76个月vs 5.29个月，HR：0.57，95%CI：0.39～0.95=0.006）。在接受氟维司群治疗的患者中也有相似的结果，与安慰剂（2.76个月）相比，随机接受瑞博西尼的患者的中位无进展生存显著延长，为5.29个月（HR：0.60，95%置信区间：0.39～0.94）。在6个月时，瑞博西尼组有41.2%患者无进展，而安慰剂组仅为23.9%。12个月时，瑞博西尼组有24.6%患者无进展，安慰剂组仅为7.4%。也可以说，瑞博西尼组与安慰剂组相比可降低43%的疾病进展或死亡风险。

) E, m1 U: S& n

MAINTAIN结果显示，对于晚期CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-患者，跨线再挑战瑞博西尼联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位无进展生存，将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位无进展生存显著延长近2.5个月。

这是首个证实在晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂瑞博西尼进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。

! L, ?( [4 E, @

随着CDK4/6抑制剂在国内药物可及性的不断提升，很大比例的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者会在一线或二线接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，耐药后使用瑞博西尼联合其他内分泌药物或许有望在未来成为此类患者的全新治疗选择。

在过去的几年中，乳腺癌领域创新药物、治疗方案等方面不断进展，对临床实践产生了深刻的影响。我们盼望着这些临床研究能够很快改善当前的临床实践，让乳腺癌患者切切实实获益。

" ~5 P  \1 q" F) s4 ]% H6 j