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在HER2低表达乳腺癌治疗领域目前是T-Dxd(DS-8201)一家独领风骚,但今年ESMO大会发表的TROPiCS-02研究结果显示戈沙妥珠单抗后线治疗HR+ HER2-乳腺癌同样优于化疗,其中HER2低表达人群一样获益明显。那么治疗HER2低表达乳腺癌T-Dxd和戈沙妥珠单抗如何选择? 5 [- x; w7 t7 `% }1 v8 i1 r$ J
戈沙妥珠单抗后线治疗HR+HER2-乳腺癌同样有效 戈沙妥珠单抗(商品名 拓达维®)为靶向TROP-2的抗体耦联(ADC)药物,今年6月已在国内获批上市,适应症为用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
& v5 c! A" c/ R戈沙妥珠单抗除了有三阴性乳腺癌研究外,也有治疗HR+ HER2-晚期乳腺癌的研究。ESMO大会报道了戈沙妥珠单抗治疗多药耐药的HR+ HER2-晚期乳腺癌的TROPiCS-02研究的OS二次中期分析结果。 z$ \ {, H7 O7 H. [ W( w
TROPiCS-02一项随机对照的III期临床研究,纳入接受过紫杉醇、内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和 2-4 个化疗方案的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,入组患者随机1:1分配接受戈沙妥珠单抗(SG组)或医师选择的化疗方案(TPC组)。 3 c$ g3 x" Z+ k
共有 543 例患者接受随机分配, SG 组为272例, TPC组为271例。患者先前接受过的化疗方案中位数为3;95%的患者有内脏转移。在 2022 年 7 月 1 日的数据截止时,中位随访时间为12.5 个月,SG 相比TPC组显著改善了 OS(中位数 14.4个月 对 11.2 个月;HR,0.79;P=0.020)。 : a4 e" n9 u' x9 r' ^2 F
此外SG组相比TPC组也提高了ORR(21% 对 14%,优势比 (95% CI):1.63 (1.03-2.56), P=0.035。SG组患者的总体健康状态也更好,症状恶化时间也更迟。
* z. ]; X8 y# X/ d图一 TROPiCS-02研究OS曲线,蓝色曲线为SG组,红色曲线为TPC组
7 @/ E! n- j" O3 D4 e* |$ N9 ?戈沙妥珠单抗治疗HER2低表达也有效 5 o1 u% _6 z2 d( `: J9 v
我们现在知道HR+HER2-乳腺癌中其实有50-60%的患者是HER2低表达的,ESMO大会也报道了TROPiCS-02研究中依据HER2表达状态进行分层的亚组分析。分析结果显示,HER2低表达和HER2 无表达(IHC 0)的PFS相比TPC均有明显延长,而ORR方面HER2 无表达患者中戈沙妥珠单抗组和TPC组无明显差异。
- }. w9 \' d( L3 T7 S注:HER2低表达定义为HER2免疫组化(IHC)为1,或HER2 IHC为2,但FISH检测无扩增。
/ `' E2 Q; P! j$ ^8 |, a图二 TROPiCS-02研究中HER2低表达(Low)、HER2无表达(IHC0)以及总体人群(ITT)的PFS曲线,绿色为戈沙妥珠单抗,灰色为TPC 6 ]# b" b' S& B
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图三 TROPiCS-02研究中HER2低表达(Low)、HER2无表达(IHC0)以及总体人群(ITT)的缓解情况,绿色为戈沙妥珠单抗,灰色为TPC 5 `6 S i- ]1 l; a0 S& G2 e- p V
问题来了,HER2低表达,戈沙妥珠单抗和T-Dxd选谁?
8 [, m+ C4 N3 ?1 C1 O; A/ J7 GT-Dxd(代号DS-8201)已被美国FDA批准用于先前接受过化疗的转移性或复发性HER2低表达乳腺癌治疗。那么都能治HR+ HER2低表达乳腺癌,T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选?
5 V# c( i: ?) M( y# Y, o W$ ^* r疗效上看 ,T-DXd治疗HR+ HER2低表达的中位PFS绝对值比戈沙妥珠单抗更长(10.1个月对6.4个月),但戈沙妥珠单抗研究入组的患者先前接受过更多化疗,所以PFS绝对值值不能直接比较,只能比较相对TPC的PFS相对风险值HR,这个HR越小代表PFS获益相比TPC越大。T-Dxd的PFS HR 为0.51,而戈沙妥珠单抗的PFS HR为0.58,T-Dxd略优。
- W' B. f3 H9 o+ @$ H. [8 B5 e/ M, ]) vT-Dxd疗效略优,那先上T-Dxd?但现实并没有那么简单。首先HER2 IHC检测结果0和1其实不是很靠谱,因为IHC检测,病理检验人员的主观性很大,而因为IHC 0和1的区分以前不是一个重点,所以据说HER2 IHC 0和1在不同病理检验人员之间的不一致性在25%、26%。因此呢HER2 IHC1的患者,是不是真的就是1而不是0呢?另外HER2低表达和无表达的异质性高,还会互相转化。
0 s; }0 ]* v) g/ U图四 临床实践中HER2表达不稳定 0 b6 ~% O$ l0 Z1 D: a5 ?
那HER2 IHC1的患者直接选戈沙妥珠单抗?那也没那么简单,因为戈沙妥珠单抗是靶向TROP2的,TROP2的表达对戈沙妥珠单抗疗效是有影响的。简单来说TROP2表达越高,疗效越好,TROP2低表达(H评分0-100)的疗效虽然也比化疗好,但是好得有限,生存期绝对获益1个多月。
# `, ^; y' D) y A; t, E ?图五 戈沙妥珠单抗治疗三阴乳腺癌时不同TROP2表达水平的疗效
/ P* v L9 _# j( H' G ~, T% {, W所以T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选,还得综合HER2和TRO2表达水平来分析。另外这两个药物会交叉耐药吗?目前已知治疗三阴乳腺癌,戈沙妥珠单抗耐药的患者接受T-Dxd治疗有效,你看 T-Dxd连三阴都能治,说明HER2 IHC 0也不是完全没有HER2表达的。但反过来用过T-Dxd再用戈沙妥珠单抗还有没有效就未知了。 ; X& P3 w) }0 u {
HER2低表达,我们还是了解得太少 & N6 x0 H# p* N( g% q5 C1 f" H
T-Dxd和戈沙妥珠单抗怎么选,经过上面一通分析后更加糊涂了,糊涂就对了,我们对HER2低表达乳腺癌的了解还是太少。
" U3 t" q3 Q2 t! ?) U0 s0 L9 l这是一个新的领域,不同药物如何排兵布阵还是缺乏研究,就目前来说国内只有戈沙妥珠单抗获批上市,适应症为三阴乳腺癌,如果HER2低表达患者急用也只能用到戈沙妥珠单抗,而T-Dxd今年8月在中国大陆递交了上市申请,适应症为HER2低表达乳腺癌,相信在不久的将来就会获批。
" s* b7 T8 B% l2 v图六 HER2阴性乳腺癌或许根据HER2 IHC状态分别接受T-Dxd或戈沙妥珠单抗,但后续如何用药?是交叉用药还是用新的ADC药物 ?
, l, R! J; S- ^7 R. {" T ^2 M, c6 _参考文献 [1] LBA76 - Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). Hope S. Rugo presented at ESMO Congress 2022. [2] 214MO - Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status in the phase III TROPiCS-02 study. Frederik Marmé presented at ESMO Congress 2022. [3] Shanu Modi et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. July 7, 2022 .N Engl J Med 2022; 387:9-20 DOI: 10.1056/NEJMoa2203690 [5] A. Bardia et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.
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