贝伐珠单抗胸腔灌注治疗胸腔积液

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作者：张潇潇

胸腔积液病因复杂，其中由原发或转移肿瘤引起，胸腔积液中存在肿瘤细胞的一类，被称作恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)。几乎所有恶性肿瘤都有侵犯胸膜而产生胸腔积液的可能，出现MPE也意味着肿瘤进展到了晚期。按病理类型分，腺癌更容易出现MPE；按癌种分，MPE在肺癌中最为常见，且携带EGFR突变的患者伴有MPE概率更高。

一开始，大家认为胸水就是由于肿瘤侵犯胸膜导致液体渗出，同时阻塞淋巴回流导致的积液；随着对恶性胸腔积液机制的不断探索，我们从分子层面认识到了肿瘤血管生成、促进血管通透性以及胸膜腔微环境的共同作用，最终导致了恶性胸腔积液。

其中，血管内皮生长因子（VEGF）是MPE生成的关键介质之一，VEGF与VEGFR1-3结合并激活后，能够损伤细胞交界、刺激毛细血管出芽、诱导血管内皮分化和增殖、促进肿瘤生长以及浆膜腔积液的形成。肺癌所致的胸水中VEGF 水平，明显高于其他病因导致的胸水；而肿瘤患者MPE中VEGF水平越高，预计生存期越短。

根据恶性胸腔积液这种VEGF-VEGFR机制，我们不难想到一类抑制VEGF的抗肿瘤药物，以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药。

贝伐珠单抗联合PC化疗（全身给药）

贝伐珠单抗联合标准化疗方案已经在临床上得到广泛的应用，这种全身给药的方式对于NSCLC合并MPE的患者同样适用。

国内一项纳入80例NSCLC 合并 MPE 患者的临床研究中，患者都通过 B 超定位，行胸腔穿刺，留置导管，引流、抽取胸腔积液，持续2-3天。

单一化疗组的40例患者接受PC化疗，即第 1、8 天静脉滴注紫杉醇注射液 80 mg·m -2，第 1 ～ 3 天静脉滴注顺铂注射液 80 mg·m -2，21 天为 1 个疗程；联合贝伐组的40例患者接受与单一化疗组同样的化疗方案，并静脉注射贝伐珠单抗注射液液 2. 5 mL·kg -1，持续三天。

不难看出，贝伐联合化疗组的临床疗效更显著，总有效率高于单一化疗组，免疫细胞因子IFN-γ、IL-2提高，肿瘤标志物SCCAg、CEA下降，VEGF水平下降。贝伐珠单抗联合化疗的治疗方案在NSCLC合并MPE患者中的治疗效果确切，全身给药的用法也比较成熟。

贝伐珠单抗联合顺铂（局部胸腔灌注）

一般来说，局部给药的浓度高，全身不良反应小，患者的耐受度和疗效都更好。那么，贝伐珠单抗胸腔灌注治疗恶性胸腔积液在临床上表现如何呢？

一项纳入了17篇临床文献，汇总了1028例患者的meta分析对贝伐珠单抗联合顺铂治疗肺癌恶性胸腔积液的临床疗效以及不良反应做评估，其中贝伐联合顺铂组患者 517 例，顺铂对照组511例。

分析结果显示，贝伐联合顺铂胸腔灌注的试验组临床疗效优于顺铂对照组，差异有统计学意义（OR = 4.02，95%CI：2.97～5.43，P ＜ 0.000 01）。

其中9篇文献对比了治疗前后胸腔积液中VEGF表达水平，分析显示贝伐联合顺铂胸腔灌注的试验组的VEGF表达水平改善优于对照组，差异有统计学意义（MD = 53.24，95%CI：-55.46～-51.03，P ＜ 0.000 01）。

对文献中所提到的治疗后不良反应对比研究进行分析，结果显示两组间总体不良反应率差异无统计学意义（OR = 0.72，95%CI：0.45～1.17，P = 0.18）。其中，消化道不良反应的发生率联合组低于对照组，骨髓抑制的发生率两组间无显著差异，肝肾功能损伤无显著差异。

综合来看，贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注在疗效和安全性上的表现都比单纯顺铂灌注更胜一筹。

在另一项大样本回顾性临床研究中，共纳入574例伴有MPE的NSCLC患者，对比胸腔注射贝伐珠单抗、胸腔注射化疗药物、胸腔注射生物反应调节剂和单纯胸腔穿刺的四种治疗方式的疾病控制率DCR：90.00% vs. 82.40% vs. 67.59%vs. 46.55%，以及无进展生存时间（如下图），p<0.05。可见胸腔内注射贝伐珠单抗治疗MPE具有临床疗效，对恶性胸腔积液的控制较为有效。

贝伐珠单抗相关的不良事件中，蛋白尿的发生率在胸腔内注射贝伐珠单抗组较高，多么1、2级；其余高血压、血栓、胃肠穿孔、出血等不良事件在四组患者中没有明显差异，总体来看贝伐珠单抗胸腔注射在安全性上表现良好。

局部胸腔灌注贝伐+顺铂在临床上可及时缓解患者的症状，局部浓度高，起效快且疗效更好。不过也有研究显示贝伐珠联合顺铂灌注与单纯顺铂灌注相比，在总生存期上没有显著差异，患者预后相近。

其他抗血管生成药物

除了贝伐珠单抗，小分子VEGF-TKIs以及重组人血管内皮抑制素等抗血管生成药物也在恶性胸腔积液的治疗上开展了相关研究。

尼达尼布：在一项Ⅱ期临床研究中，尼达尼布联合顺铂和培美曲塞，对比安慰剂联合顺铂和培美曲塞治疗MPE，尼达尼布联合组的PFS延长。

沙利度胺：在一项沙利度胺单药和沙利度胺联合化疗治疗胸膜间皮瘤MPE的临床对照研究中，沙利度胺联合化疗以14.3个月的OS远高于沙利度胺单药的5.2个月；但在另一项沙利度胺维持治疗和最佳支持治疗对比中两组OS和PFS均未观察到显著差异。

重组人血管内皮抑制素：在一项回顾性研究中，对比贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗肺腺癌恶性胸腔积液患者的临床疗效。

结果显示贝伐灌注组客观缓解率高于重组人血管内皮抑制素组(90. 48% vs. 76. 67% ，P＜0. 05) ，贝伐组中CA125降低更明显，不良反应高血压的发生率高于重组人血管内皮抑制素组。总体来看，贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注治疗肺腺癌MPE还是优于重组人血管内皮抑制素联合顺铂的。

目前，贝伐珠单抗静脉全身给药治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液应用最为广泛，已经写入国内外指南推荐；贝伐珠单抗联合化疗胸腔灌注的疗效可期，但在临床具体操作的剂量、间隔时间以及配合化疗药物上，还存在一些问题没有十分统一的答案；其他抗血管生成药物对MPE方面的研究更少，尚不如贝伐珠单抗的研究成熟。

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