内分泌治疗耐药后，下一步我们能往哪儿走？

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作者：淼淼

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在所有的乳腺癌患者中，有大约70%是激素受体阳性乳腺癌（HR+）。这种乳腺癌的特点是，肿瘤细胞表面有一种叫做激素受体（HR）的分子，它可以和雌激素结合，就像钥匙和锁一样。当雌激素和激素受体结合后，就会打开肿瘤细胞生长和分裂的开关，让肿瘤变得更大更危险。

为了阻止这种危险的结合，我们可以使用一种叫做内分泌治疗的方法。内分泌治疗就是用一些药物来干扰雌激素和激素受体的结合，就像在锁孔里塞进一块橡皮泥一样，让雌激素无法进入肿瘤细胞。这样，肿瘤细胞就失去了生长和分裂的动力，从而被控制住或者消灭掉。

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内分泌治疗是一种非常有效和安全的治疗方法，它可以让很多乳腺癌患者得到长期控制甚至治愈。但是，并不是所有的乳腺癌患者都能够持续受益于内分泌治疗。有些乳腺癌患者在开始内分泌治疗时就没有效果，有些乳腺癌患者在内分泌治疗一段时间后出现效果减弱或消失。这种情况就叫做内分泌治疗耐药，它会给乳腺癌患者带来很大的困扰和风险。

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那么，当内分泌治疗耐药发生后，我们该怎么办呢？

首先，我们要了解内分泌治疗耐药有两种类型：原发性和继发性。

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原发性指的是在接受内分泌治疗前2年内复发或者在接受内分泌治疗6个月内进展的乳腺癌患者。这就像有些锁本身就不适合雌激素这把钥匙一样。

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继发性指的是在接受内分泌治疗后2年以上复发或者在接受内分泌治疗6个月以上进展的乳腺癌患者。这就像肿瘤细胞学会了用牙签或别针来挑开锁孔里的橡皮泥一样。

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（注：许多患者一直有一个误区，觉得复发和进展是一个意思，其实不是，复发是指乳腺癌在一段时间消失后重新出现，而进展是指乳腺癌一直存在并且恶化。）

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其次，我们要知道，与HER2+和三阴性乳腺癌患者不同，HER2+和三阴性乳腺癌患者的复发高峰出现在确诊后2-3年，而HR+乳腺癌患者往往于诊断后5年复发，复发风险甚至可延续至10年以上。所以患者一般要接受5年的内分泌治疗，对复发风险较高的患者，其内分泌治疗时间可能要延长至10年。

最后，我们要明白内分泌治疗耐药给乳腺癌患者带来的困扰和风险主要有以下几方面：

疾病进展：内分泌治疗耐药意味着肿瘤细胞不再受到内分泌治疗的抑制，而是继续生长和分裂，从而导致肿瘤体积增大、转移范围扩大、侵犯周围组织和器官等，这会加重乳腺癌患者的症状和不适，如疼痛、出血、水肿、呼吸困难等。

预后恶化：内分泌治疗耐药是影响HR+乳腺癌患者预后的重要因素之一，多项研究显示，内分泌治疗耐药患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）均显著低于敏感患者。

生活质量下降：内分泌治疗耐药不仅会影响乳腺癌患者的身体健康，也会影响乳腺癌患者的心理和社会状态，如焦虑、抑郁、孤立、自卑等，这些负面情绪会进一步降低乳腺癌患者的生活质量（QoL）和治疗依从性。

那么，如何逆转或延缓内分泌治疗耐药呢？目前有哪些可行的方法？

逆转或延缓内分泌治疗耐药的意义和目标是控制肿瘤，防止肿瘤的进一步复发和扩散，延长PFS，改善OS和QoL等。目前临床上常用的逆转或延缓内分泌治疗耐药的方法主要有以下几种：

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更换不同类型或代数的内分泌治疗药物

这是最常见和最简单的方法之一，根据乳腺癌患者的年龄、绝经状态、雌激素水平、雌激素受体状态等因素，选择合适的内分泌治疗药物，如从芳香化酶抑制剂换用他莫昔芬或氟维司群等。这种方法可以利用不同内分泌治疗药物对雌激素或雌激素受体的不同作用方式来增加治疗效果。

但是，这种方法也有一定的局限性，比如部分乳腺癌患者可能对所有类型或代数的内分泌治疗药物都不敏感，或者在更换后仍然出现耐药；另外，不同内分泌治疗药物也有不同的毒副作用和相互作用，需要根据乳腺癌患者的个体差异和耐受性来调整剂量和用法。

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联合化疗或靶向药物

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这是一种较为激进的方法，通过联合使用化疗或靶向药物来增强内分泌治疗的效果。化疗常用药物有紫杉醇、多西他赛、卡培他滨等；靶向药物多采用曲妥珠单抗（赫赛汀，针对HER2阳性乳腺癌）、奥拉帕利（利普卓，针对BRCA突变乳腺癌）等。这种方法的优点是可以快速有效地控制肿瘤的生长和转移，从而改善乳腺癌患者的症状和预后；缺点是可能导致严重的毒副作用，如脱发、恶心呕吐、免疫抑制、心脏损害等。

联合信号通路抑制剂

这是近年来发展较快的一种方法，通过联合使用信号通路抑制剂来增强内分泌治疗的效果。信号通路是指细胞内外传递信息的一系列反应过程，它们可以调节细胞的生长、分裂、死亡等功能。在HR+乳腺癌中，有一些信号通路被异常激活或失活，导致肿瘤细胞对内分泌治疗产生耐药。

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因此，通过抑制这些信号通路，可以阻断肿瘤细胞对内分泌治疗的抵抗机制，从而恢复对内分泌治疗的敏感性。目前已经有多种信号通路抑制剂被开发出来，并在临床上得到应用，如CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利等）、mTOR抑制剂（如依维莫司、西罗莫司等）、PI3K/AKT抑制剂（如阿培利司、卡匹色替等）等。这种方法的优点是可以针对不同的信号通路进行选择性或组合性的抑制，从而提高治疗效果和延长PFS；不过同样可能增加毒副作用的发生和严重程度，如血液学毒性、胃肠道反应、皮肤损害、感染等，需要密切监测和及时处理。

在上述方法中，有一种新型联合治疗方案值得我们特别关注，那就是AKT抑制剂卡匹色替＋雌激素受体抑制剂氟维司群。这种方案在最近公布的CAPItello-291三期临床研究中显示出了显著的治疗效果和安全性，为内分泌治疗耐药的乳腺癌患者提供了新的希望。

CAPItello-291是一项国际多中心双盲随机对照三期临床研究，本研究的目的是评估卡匹色替联合氟维司群与独用氟维司群，在治疗激素受体阳性HER2阴性晚期或复发性乳腺癌患者中的有效性和安全性。入组的都是在芳香酶抑制剂治疗后出现复发或进展的，内分泌治疗耐药后患者。

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研究共招募了708例符合条件的患者，按照1:1的比例随机分为两组，其中355例接受卡匹色替加上氟维司群，353例接受安慰剂加上氟维司群。两组患者的基线特征相似，大部分患者未接种新冠疫苗，且在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。

研究的双重主要终点是总体人群和存在AKT信号通路变异（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）的患者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总体生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等。

研究结果显示，在总体人群中，卡匹色替组的中位PFS为7.2个月，而安慰剂组为3.6个月，风险降低了40%（风险比0.60，95%置信区间0.51-0.71，P<0.001）。

在存在AKT信号通路变异的患者中，卡匹色替组的中位PFS为7.3个月，而安慰剂组为3.1个月，风险降低了50%（风险比0.50，95%置信区间0.38-0.65，P<0.001）。

在不伴有AKT信号通路变异的患者中，卡匹色替组的中位PFS也优于安慰剂组（7.2个月 vs 3.7个月，风险比0.70，95%置信区间0.56-0.88，P<0.001）。

总体人群和AKT通路改变肿瘤患者的总生存期

总体人群和AKT通路改变肿瘤患者的总生存期

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不仅如此，卡匹色替＋氟维司群组在各个亚组中都比安慰剂＋氟维司群组有更低的进展或死亡风险，不受年龄、种族、地区、绝经与否、肝转移与否、内脏转移与否、骨转移与否、内分泌治疗原发或继发耐药、是否用过CDK4/6抑制剂、化疗与否的影响。

就安全性而言，在整体试验人群中，使用卡匹色替联合氟维司群的患者，最常见的不良事件（AEs）是腹泻（72.4%）、皮疹（38%）、恶心（34.6%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%），发生率均达到或超过20%。其中，腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）是最常发生的3级或以上的AE。与安慰剂联合氟维司群组相比，卡匹色替联合氟维司群组中因AE导致剂量减少或中断治疗的患者比例更高（分别为54.9%和29.7%）。两组中因AE导致死亡的患者比例相似（分别为3.4%和3.7%）。

总之，CAPItello-291试验表明，在芳香酶抑制剂治疗后出现复发或进展的HR+乳腺癌患者中，AKT抑制剂卡匹色替＋雌激素受体抑制剂氟维司群可以显著延长PFS，并且具有可接受的安全性。这为内分泌治疗耐药的乳腺癌患者提供了一种新的有效和安全的治疗选择。

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参考文献

[1]孙文婧, 胡曼婷, 李娜, 葛菲, 陈文林, 刘洋. 乳腺癌内分泌治疗耐药及其逆转的研究进展[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(7): 143-149. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210724

[2] Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO clinical practice guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021;32:1475-95.

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