本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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# { O6 H) z( j心脏标志物的分类及临床应用咨询 f7 v# ]! {+ Z% P8 D% Z* {
一、概述
o+ n! |$ d* j(一)常见的心血管系统疾病. `# W- R4 J: w
 1.冠心病: t( D: B5 W- U9 j1 v
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.& s5 U7 y8 Z# b" x
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
: r7 u5 ~; @2 c/ | 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。 N z. s/ h: L6 X3 q+ @
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
5 v6 p1 R" L9 U1 \2 U" D0 W 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。% ^0 E% c( R7 j) O& N
 2.心肌疾病; o5 `8 F {" \' E$ i& H: O3 ]
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊' K7 V! \0 s. a, q' J$ M
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等) b- Z! c0 Y" D
 3.心力衰竭. Q! h' n/ o' V, A
 急性左心衰:肺水肿
. U: E+ Q0 |3 M 慢性充血性心力衰竭
4 l* _% A- G) o6 i(二)心脏标志物的种类
: h; _" n6 j L* V, @ 反应心肌组织损伤的标志物8 `& f. J- L0 W; u
 了解心脏功能的标志物
4 {( Z! l$ H/ n0 }1 ~# W+ d 心血管炎症疾病的标志物
# Y" c/ E3 K$ b G
0 v0 n. U' X( h$ l二、心脏标志物及临床应用
: X* w, G; _3 T/ p% ~ (一)反应心肌组织损伤的标志物4 u { ^' t0 n8 z& p" p2 t
1、基本概念* m7 S/ R; K' E \. b0 o
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
+ u; h3 ~; a* J" P+ y) f9 e; e Found only in tissue of interest+ Y1 {0 A. w4 t& h0 ^5 y/ o
 High gradient allows early detection
, I* l8 T2 X3 n, M* I Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
- Q* z+ l- {+ n0 o% Y3 A* p 心肌组织损伤标志物的定义6 h7 @( N+ ^# |9 W" F% M+ L0 D& X
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。: @5 B3 @/ ?& L6 }% U
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
" j5 ~5 p V: Q8 T. V7 D; i- A2、心肌损伤标志物的临床应用& Z% A/ A. b5 b3 z
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
5 ^: Q4 j/ y4 I* p+ G- l) e AST(门冬氨酸转移酶):
: X0 Q( G! E3 u+ C 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
' l0 S( s6 f9 p3 ]7 d# w" Y% [ 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。* h) p! ^% T* f/ b# c7 \. d
 LDH(乳酸脱氢酶):
* T1 N) i9 d. w 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
7 F K0 M4 h; J9 D* ]& ] l- L LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:. o; ]5 T! T% X% O
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。3 R4 l T( t" k) O! H7 R& U0 }/ p0 I
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
) c: b# E8 P7 _5 s LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
5 |: D0 @2 a: F" A0 ]0 t0 F. p ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
* P! n5 Q G1 L4 v 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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0 P: m1 L9 Q, P& ?
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
: R' T7 c }, a9 p, D8 K4 g CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)0 d4 C9 H4 h+ R- }" _) c, A
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
9 r( K# a ?# S8 \AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
1 ?7 [1 e' d' e- p- T0 w4 P1 yCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
" Y3 _; n5 T1 a _+ b4 c在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 " n5 `$ P- H) b
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
# W- W( J. t' B3 b8 g CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:1 I/ P4 S8 ~# V" Z0 V" s
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
9 l2 J2 R1 n/ u7 D ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
$ F$ m/ t2 n: S2 A: K, V ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。; l% u4 a( D5 E# T R& f Q9 ]
Ⅱ、肌红蛋白
7 X( v4 ~' d% Y# K; Z4 X* t6 _肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。9 u. V+ S/ w* h
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
z% d1 @, E: a) N* c7 u( MMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
, C: L8 g( |- ^; F$ }①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。- H) o" H8 [# A
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
9 Y4 J$ o% ]: o) `$ O% SⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
0 t% u7 F8 Q# X) y, r' }) z CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:. _6 t- G! O1 o2 b' B9 `
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
7 X2 O/ `* p G& Z+ T) S' N 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
5 P( o" X3 B. F, l( N' Z: X 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 + J; o7 N/ Y l9 B: L0 y3 N7 A# n5 o
 cTnI、cTnT的优点:
2 B! J$ g- Y2 y* E+ N: f( v; W4 M, h8 ` 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
5 `1 A6 @6 `$ u 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
# p- E& H, n# v% ` 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
4 u, R( u: U. i- B5 C, V" a( Y 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。5 c8 N& ]# {, l$ o# \5 j
 cTnI、cTnT的缺点:4 t/ X& F- m0 h* s( |; g0 m5 \
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。/ ~1 ]4 a$ N/ J' u: ~
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
5 y" l9 g4 Q$ P9 R& j. N* @Ⅳ、研究中的新标志物
; b& t- G; j7 R: Q, K* n6 v4 A——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 7 h; X# \; L) c' W
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
" c& P; b1 i' e! GFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
6 g: @; U/ I" }5 z7 ?为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。, ]. B; H) y0 I" }8 _9 X
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
0 c6 w7 x& [) V; y3 L2 l* s1 D 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
9 P d* e- k- W! @6 N生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
1 r$ j6 I6 r+ X2 L: f. I" {, K临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
5 R4 W4 E; I5 {% |Ⅳ、研究中的其它新标志物- `5 N) [- \: D4 L
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。9 h- _. x) U+ y+ U% \* L- a
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。" B8 k% F/ [9 a z" I
2、心肌损伤标志物的临床应用
/ F8 d3 X/ g5 Q% ]4 p" Q* J Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
" z7 K$ Y: A% v. n# E- } j ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
' J7 p. W6 h( Z ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
: F1 f2 M; O* b/ I( _ Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
) X% ?0 |3 V5 a! j; [ ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。0 e* E* ~# v6 O+ a+ {
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
$ J- W3 P) T, z' ~: K ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。% H5 B' l' k# y+ x
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。3 G$ w1 i' o# |' n9 w+ N; Z H+ h
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
/ ~2 r9 L, i- s ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。) f% B4 M ~ a5 k7 d c# m0 f
(二)了解心脏功能的标志物
/ {* D0 x8 P9 h 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
. v: f6 Z R4 }- f/ d 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。6 f( h' C7 N/ ^7 H$ Y. O& q5 }) P8 `
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 - f8 G/ H! t, b3 v! f
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
4 c; t/ q; w8 }# y+ r& p BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
, k7 Z! }4 `, b/ D" F BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。. M) `* H7 s: A7 u0 |
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。: W2 S- \8 ^9 F( t
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
! {! T) O: S% G6 a- L 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
$ U& T( b s6 s1 o$ U7 i( P BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
& p6 {, g) U! J+ v (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。8 K2 ^$ r0 a, ~3 J
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。8 l3 g' i: Z E( K' T8 [/ @, P
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。) {' j9 e& i8 o6 k0 w) I
 临床应用注意:
9 i6 u1 t0 }. Y( x 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。) ^0 ^) e, [+ s: {* f9 J) X) N
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 . ]" N9 \5 b* P, A! h
(三)心血管炎症疾病的标志物
1 C5 M6 m" S! W- k% _3 Z 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
" i" k' j6 {( o 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。* A( M) r8 r0 K
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;5 S o: M( f/ Y k
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;/ e& L9 y7 [: v* z l
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;- t, ?, Q7 C: B5 i: i
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
K6 Z$ p3 p' r* U4 U1 H* z* D# f 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。" {' p) M- Y) d( @* Y( J1 z
超敏CRP(hs-CRP):
$ D4 i6 j0 l& k4 W9 |* a 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
; D- {2 x. i- M 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
9 s, c. x. A! C* ]* v hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
5 ]9 U: w6 T1 S9 c& k 超敏CRP(hs-CRP):) `% K/ D- ~: ?/ Z' x# U5 {8 F9 S
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 ' a( C7 N; q5 x) a
三、临床应用咨询
4 b& U ~" l# E0 k 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
2 \4 E- l4 v* Q4 e( p$ h; G 技术的原因!5 I( F4 c b0 K! G4 ?! ^
 临床意义的原因!0 p, U5 e; _1 y. x# E& B
 2、CKMB>CK?
: M- g' m: o( J. o9 b& } 技术的原因!! X: L8 _7 O& ^9 J3 J
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。( c2 I% ]! ?' E+ b1 K9 v
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB ; `9 q( Q# k( s, A1 @5 `
 CKMB=CK-B×2( V- H7 e. z1 Q9 v; h
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
5 Z3 r9 P( `3 O! e8 ] 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
) r$ [1 r7 m' a* P% g' z |