本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 * l7 X* \8 A5 \1 R% ~+ \( k$ p/ `
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
8 R ?; m1 O9 q8 s5 V8 [一、概述
, i9 @/ t( V) ?(一)常见的心血管系统疾病
3 V: U6 c9 [2 H9 c1 C 1.冠心病 P& z+ K2 y ^& J9 N& ~
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.2 p( J6 }$ L0 z. `. Y* m: h
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死 g! y6 ~% Q9 b: O4 T( G1 F# G
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。7 L6 m9 t! }/ V# C
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。) t6 H1 Q6 ]* h' q0 r- _6 ` D
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。 R! H- J- `5 J9 j% Y
 2.心肌疾病0 F+ T. n2 x2 ]0 A B r+ F
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊8 |% i- H, u5 U# u0 m
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等* { L5 R/ T4 \& b) k# _2 V$ u
 3.心力衰竭# T# i. L0 l+ k
 急性左心衰:肺水肿
) u6 _9 c# L% G( a$ r5 b6 v 慢性充血性心力衰竭! g. t+ m g* T5 s, @7 m
(二)心脏标志物的种类7 |/ |) X2 @+ ?6 }
 反应心肌组织损伤的标志物
+ Q. H3 y( b. A! o# [) {, g 了解心脏功能的标志物
1 k7 P- m. ~' } G 心血管炎症疾病的标志物- t/ Z6 H6 M7 ]1 K3 y8 j! S- Z, j
, g/ L, T& E, \5 r2 x' z9 i0 F: u
二、心脏标志物及临床应用; [% H4 O- w- F7 z2 W
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
5 i5 G& o9 M L) C' g1、基本概念
6 S& o4 d9 Z% H5 D7 ]! E 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)4 w" J9 Y- D7 }" R
 Found only in tissue of interest9 h/ U% u! A/ h+ ^6 X7 D
 High gradient allows early detection
( |5 s5 N3 v+ \( I' W Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
% @+ I0 V W1 k+ |+ ]0 ?) e! V 心肌组织损伤标志物的定义; h+ N t1 C$ k3 {: T- ?, G
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。5 {) \ y0 h6 g1 _( G; m
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
2 `/ v8 a) d5 l' O! w% }2、心肌损伤标志物的临床应用/ A. L! n$ L- C( i7 N
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价2 d, h( \& @8 `, v& Q4 ?6 ~# U
 AST(门冬氨酸转移酶):7 \; o7 j# x! g" l6 X+ J: T' ]
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
- G- x5 {+ ]( D' ~/ Y- v3 u 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。3 V9 a9 N) ^! `5 n7 f3 \
 LDH(乳酸脱氢酶):( u. I4 c% X4 Z8 L6 R3 {
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 ) B [; O" ~1 R* g6 J: z
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
2 c& S9 I6 e- O ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。4 U2 f# B. v B2 G5 M3 L/ m& o/ V
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
7 e5 G0 Y# I) S LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
! s& M6 l* n5 J% x( J' ~ ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。% m G) T. x& I% z1 x( h+ e
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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# a G t @0 z2 g, k8 mⅠ、传统心肌酶谱的评价
8 h2 o# }( O. [/ ^ CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
0 `* |: [. _: h6 F. d' c6 kCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
6 X' z, ^- e! OAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
H' E+ K l3 L% W3 `5 ~* _1 lCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。2 D- C* Q7 l! d$ c( @
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
1 M# C# |" D v9 C6 i w在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
; c" W: ^- h* d. W+ ^/ O CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:! x6 N7 k. T( U4 w" ^' d
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
8 @. k5 a2 t* G _ ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
3 k5 D# y* n |+ g8 ^, O' V) t ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。6 a# ~9 V4 ` V) l( y1 e. b
Ⅱ、肌红蛋白1 I8 L! p1 P: r. e; Z j
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。. V; j' O5 _5 p3 p/ T' ]$ q# K
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
# u% `& b- M/ q7 |" [Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:4 K) m) o/ I: p4 G
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。3 v+ B# a) ]/ s" H% l
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。2 U" E9 o2 _' f% ~; R" _ K
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位; W6 X. [# F, B* Y! v9 [$ q
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:8 o2 J: K" M, g* C. G
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
% u: R. z) A+ ]' F$ y$ K+ K0 q) e3 M 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
7 ~- B- h F" c- ?& d 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 - D$ E& O3 b ^, L
 cTnI、cTnT的优点:& f, h3 c9 F0 g5 t
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
+ ]8 g5 K& b- ]6 N% i2 }2 t 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
2 e( T8 ? F& a" A: y( z, u 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。- T( \- _8 F4 ]1 l l
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
4 Z3 [" n$ r& ^ cTnI、cTnT的缺点:/ L9 q1 r0 G3 E( q' F Y
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
. C' a! i+ Z2 H& o0 H/ y 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 5 k& A* x: |* {' v r
Ⅳ、研究中的新标志物
) F$ q2 }; c5 N. p——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
. B6 _# u3 \/ E+ U; T9 }FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
; \1 I0 h0 }4 ]% @4 hFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
! Z9 g$ F% H" g7 E5 f0 A/ A) _0 p为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
1 _: ?4 D+ s2 B+ ]8 A, j5 K% ~% `——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 6 h0 A( ~9 V1 I( S3 ]* n
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
- r# v& O0 ^2 N7 l4 p+ V- r7 l生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。& c4 R# Y' `) e; U6 k* z
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
& [- o" G8 R6 q$ }+ g, K. O/ H* _Ⅳ、研究中的其它新标志物$ j& y) c* a' @6 {
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
/ D0 N0 x( f1 [; d3 ~* W$ P: O 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
- U3 N: T$ b8 q c* P2、心肌损伤标志物的临床应用
7 ]- W# |, n* L8 Q% a. B1 h Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则/ L D" U4 Y6 M7 Q5 q) I
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。3 V& l. _) s3 b0 g+ g& ]
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。& j, L6 V. G5 {
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
# c) X6 ~% i T: F1 K0 M/ a ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
% e: L* [' V5 g) E; m 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。9 t- c u5 E9 T' Y! ~0 n& g
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。 {. O$ G+ h+ m0 ]6 ^+ i
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。9 T% U3 {4 p' R4 \) L
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。' P. G% l8 a( P% p
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。; U% Q. U3 |) G
(二)了解心脏功能的标志物. D O! j, g, p L5 A; M
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能$ \1 \# U0 y) o4 ^: Z
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。1 J: U7 A4 b& t: ^
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
! o- R0 ^7 h. T1 m2 K; h5 m 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
) }. r% V% x. C BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。+ h2 j: \1 m: e' e$ q
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
- a. y; e) u) I' K! T- u 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
8 u0 N/ ?: ~7 h* ~- K! ?9 o j 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 ! v; U4 M) M: b- U' [( F
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 1 J! N' U- M, q9 @$ v2 g
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:' S8 }# E0 @7 m6 }. |7 `
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
% q) x3 c" @1 B | (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。7 K9 n1 D8 J1 K; N! l
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。2 {9 y9 R8 n3 {8 J
 临床应用注意:
" n- u4 X: w, a9 \5 p' b 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。! r: k$ C6 c$ T0 U/ k2 v' D3 A
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
/ K! Z {) n' L0 r9 Q8 h# U J O(三)心血管炎症疾病的标志物8 [" U+ X9 c1 l5 f) a! [/ R' H, X
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。, H5 s! Y6 X4 `8 i9 o7 ~% {. O3 W
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。, q8 ~ \8 W9 x: l2 q$ N
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
4 o6 J( T! n" n- \) ^, i3 ]+ Y) s 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
5 y1 @, t& a8 F2 [/ m3 y) {+ E0 z CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;4 Z2 f: _4 v5 n" n, ^( M2 }* c
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;* t: E8 N8 I9 `; m. q- Y' e3 h
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
# w* H; F$ [, h超敏CRP(hs-CRP):$ _& {- \: f B. u# ^; f
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
; f0 V% o5 z \1 F7 h) O 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。3 T" e/ }- f( I7 a
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。2 P$ Y2 K( u; G& c Y
 超敏CRP(hs-CRP):
5 w& F* q6 p8 J( I 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 ; f. l9 |6 w& {6 P& t9 t' T5 C
三、临床应用咨询
! Q# l8 \) i4 s" ]6 C1 D 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?4 J; s) R" K2 Z! \ r, s& o7 D
 技术的原因! X$ n/ j- X A2 G8 v1 V* w8 G
 临床意义的原因!
) E! v4 Q1 t+ y4 ]$ @: Z1 v 2、CKMB>CK?
/ @; O& A( O5 F9 U 技术的原因!% ?$ B9 _' l v2 Q
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
$ m; z, B1 v4 I0 f 总CK=CKMB+CKMM+CKBB * {& h4 C+ I1 {
 CKMB=CK-B×2& [% F1 W4 k6 z& ?0 k0 v
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
+ o! `' D& w3 f1 w: E 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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