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破解小细胞肺癌脑转难题,新型免疫疗法生存期超14个月!

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12371 1 青菜567 发表于 2024-5-27 17:57:26 |

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作者:seacat

小细胞肺癌一直难治,虽然近年有了免疫治疗但总生存期的提升仍然有限。不过对小细胞肺癌药物的研究一直没有停止,去年ESMO大会报道了新型双靶单克隆抗体Tarlatamab(暂译:塔拉妥单抗; 代号AMG-757)后线治疗小细胞肺癌的II期研究结果喜人,预估的总生存期达14个月。

今年的欧洲肺癌大会(ELCC 2024)则报道了塔拉妥单抗治疗小细胞肺癌I期研究中对脑转移的疗效,研究结果显示对于颅内疾病控制率87.5%,中位颅内疾病控制时间7.4月,62.5%的基线脑转移患者中枢神经系统肿瘤直径总和下降≥30%。

新型免疫治疗药物BiTE

双特异性T细胞衔接蛋白(BiTE)是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型(双靶),BiTE一端与T细胞表面的受体结合,另一端则与肿瘤细胞表面的靶点结合,这样就将T细胞和肿瘤细胞连接起来,让T细胞聚集到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。形象地说BiTE就是“朝阳群众”,一手抓住坏人(肿瘤细胞),一手拉住T细胞,告诉T细胞:“警察叔叔,这个就是坏人!快来消灭它”


安进开发的塔拉妥单抗也是一种BiTE,它靶向的肿瘤靶点是DLL3,这个靶点关心小细胞肺癌的朋友可能比较熟悉,在大约85%的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达,但正常组织很少表达,当年名动一时,但最终开发失败的小细胞肺癌ADC药物Rova-T也是DLL3靶点。塔拉妥单抗靶向免疫细胞的靶点则是CD3,这个靶点可以募集和扩增T细胞。塔拉妥单抗通过靶向DLL3和CD3将T细胞和小细胞肺癌细胞连接起来,让T细胞溶解癌细胞。
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图一 塔拉妥单抗,一边结合T细胞的CD3(蓝色部分),另一边结合小细胞肺癌的DLL3(红色部分)

塔拉妥单抗治疗脑转移,搭配放疗可能效果更佳

小细胞肺癌常会发生脑转移,塔拉妥单抗作为大分子的免疫治疗药物能否入脑治疗脑转移呢?

ELCC 2024报道了塔拉妥单抗治疗难治小细胞肺癌的I期研究(DeLLphi-300)的长期随访结果和颅内疗效。

DeLLphi-300研究中位随访时间为12.1个月,所有队列(n=152)的客观缓解率(ORR)为25%,中位无进展生存期(PFS)3.5月,中位缓解持续时间(DOR)11.2月,中位总生存期(OS)17.5月。其中10mg组(n=17)的ORR为35.3%,中位PFS为4.0月,中位DOR为14.9月,中位OS高达20.3月。塔拉妥单抗的PFS虽然不长,但OS却超长,这可能是因为塔拉妥单抗对免疫系统的调节提高了后续治疗的疗效。
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图二DeLLphi-300 研究的OS曲线

在基线存在中枢神经系统(CNS)转移肿瘤≥10mm的16例患者中,有10例(62.5%)患者的CNS转移瘤直径总和减少了≥30%,颅内疾病控制率87.5%,中位颅内疾病控制时间7.4月。112例患者中有9例(8%)发生了颅内进展。


值得注意的是,在8例脑部放疗完成后≥50天接受塔拉妥单抗治疗的患者中,有3例(37.5%)CNS转移瘤直径总和减少了≥30%。而在8例脑部放疗完成后<50天接受塔拉妥单抗治疗的患者中,有7例(87.5%)CNS转移瘤直径总和减少了≥30%。

     上述数据说明,在脑部放疗完成后较长时间(超过50天),放疗影响减弱的情况下,塔拉妥单抗依然可以让患者的CNS转移瘤明显缩小,这是颅内活性的证据。当然,在脑部放疗后短期内(50天内)接受塔拉妥单抗治疗的颅内疗效显然更好,因放疗和免疫疗法具有协同作用。
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图三 DeLLphi-300 研究基线CNS转移患者的CNS转移瘤直径变化,左边为脑部放疗后50天内接受塔拉妥单抗治疗的患者,右边为脑部放疗后至少50天后接受塔拉妥单抗治疗的患者

安全性总体可接受,需要注意细胞因子释放综合征

安全性方面,I期研究没有发现新的不良反应,参考II期研究的安全数据,最常见不良事件包括细胞因子释放综合征(10 mg组发生率51%,100 mg组发生率61%)、食欲下降(29%和44%)和发热(35%和33%)。治疗相关≥3级不良事件发生率在30%左右。因治疗相关不良事件而停用塔拉妥单抗的患者比例较低(3%)。

细胞因子释放综合征(CRS) 是免疫治疗副作用导致的一系列症状,常见为发热、疲劳、恶心、呕吐,皮疹、肌肉关节痛,低血压、咳嗽等。塔拉妥单抗治疗导致的CRS主要发生在第1个治疗周期,且大多数患者的严重程度为1级和2级。10 mg组(1%)严重的3级CRS发生率低于100 mg组(6%)。对CRS的额外干预包括托珠单抗(10mg为5%,100mg组为10%),吸氧(8%和9%)和升压药(各1%)。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)并不常见,主要见于100mg组,10mg组发生率不超过3%,且没有3级及以上ICANS。

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图片来源:摄图网

塔拉妥单抗已在国内开展III期研究

小细胞肺癌一直缺少疗效亮眼的药物,广泛期小细胞肺癌一线(初始)治疗化疗联合PD-L1单抗中位OS也就15个月左右。II期研究中塔拉妥单抗在后线治疗中取得14个月的中位OS则是非常亮眼了。ELCC 2024报道的塔拉妥单抗I期长期随访数据再次印证塔拉妥单抗的疗效持久,此外还显示了塔拉妥单抗的颅内活性,提示对于脑转移患者,塔拉妥单抗是有效的药物

安进和国内药企百济神州就塔拉妥单抗进行合作,国内的塔拉妥单抗后线治疗小细胞肺癌肺癌III期临床研究(NCT05740566)已经在去年3月开始招募,期望研究成功,塔拉妥单抗尽快引进国内,为患者带来持久生存的希望。

参考文献
H. Hummel,et al. 195MO - Tarlatamab in previously treated small cell lung cancer (SCLC): DeLLphi-300 phase I study long-term outcomes and intracranial activity.
Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-11. 10.1016/esmoop/esmoop102577

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1条精彩回复,最后回复于 2024-6-9 17:10

花生1010  高中三年级 发表于 2024-6-9 17:10:33 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
小细胞的方案太少了,进展又快。
舅舅今年一月5号确诊小细胞脑转。全脑放疗+EP+免疫。三月的时候复查稳住了开始放肺。四月下旬又进展了,还是脑部多发。五月服用安罗,目前六月已经昏迷。。。

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