莫树锦教授：ADC药物的“精确爆破手” | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：莫树锦教授、包大包、鹰版

11月是一年一度的“全球肺癌关注月”。在这个旨在提升肺癌防治意识、关爱肺癌患者的特殊时间节点，与癌共舞论坛联合福建省关癌有家恤病基金会共同推出“智御肺癌·兵器谱新篇”系列科普患教活动，人民日报健康客户端进行转播，旨在为公众系统性科普肺癌治疗的最新知识。在过去，应对肺癌的“武器”相对有限。但随着医学科技的发展，手段日益丰富。在众多令人瞩目的新式“武器”中，抗体药物偶联物（ADC）成为了近年来肿瘤治疗领域最闪耀的明星之一。

11月19日，香港中文大学医学院莫树锦教授在“智能弹药：ADC药物的精确爆破手”科普活动中，用通俗易懂的语言，从ADC的策略优化、疗效评估到应用场景选择等多个维度进行系统解读，小编特整理出直播中的精华内容，供读者参考。

点击文末左下方【阅读原文】可观看直播回放。

问：什么是ADC药物？它与大众熟悉的化疗药物、靶向药物相比，结构有什么差异？

莫树锦教授：ADC药物并非单一药物，而是由三部分构成的抗体偶联药物（antibody drug conjugate）。第一部分是抗体，它能特异性识别并结合癌细胞表面特有的抗原（正常细胞表面通常不表达该抗原），这一步就像“导航系统”，确保药物能精准定位靶癌细胞；第二部分是连接子，作为衔接载体，它的作用是将抗体与第三部分的细胞毒素（也称为“载荷”）稳定连接，虽属于辅助性化学结构，但对药物整体功能的实现至关重要；第三部分即细胞毒素，这类物质的杀伤性通常远高于传统化疗药物。传统化疗因缺乏靶向性，毒性过高会对正常细胞造成严重损伤，而ADC药物通过抗体的精准导航，可将高毒性细胞毒素直接送达癌细胞内部，在强效杀伤癌细胞的同时，大幅减少对正常组织的影响，从而降低副作用。

问：目前临床用于肺癌治疗的ADC药物，分为哪些类别？

莫树锦教授：目前临床用于肺癌治疗的ADC药物，主要依据肺癌细胞上的靶点进行分类。当前已明确且研究资料较为丰富的经典靶点包括TROP-2、HER2和HER3。此外，MET、CEACAM5以及相对生疏的白介素β也属于肺癌治疗ADC药物的作用靶点。值得注意的是，当前临床应用中虽以靶点作为主要分类依据，但业界也越来越关注ADC药物的载荷部分。未来，载荷可能会发生变化，例如引入放射性物质。无论载荷如何调整，其核心目标始终是确保药物能特异性靶向癌细胞并将载荷递送至癌细胞内，从而实现杀伤效果。

问：患者在选择ADC药物时，是否需要检测相关靶点的表达水平来预测疗效？

莫树锦教授：核心在于靶点表达的定性与定量分析，以及生物标志物的临床应用现状。癌细胞表面抗原（即靶点）的表达存在差异，既需判断靶点“有或无”的定性结果，也需分析其“表达量多少”的定量水平（表达率范围为0%-100%），而明确定性与定量的分水岭是关键所在。ADC药物通过抗体识别靶点蛋白质，因此蛋白质表达量是疗效预判的重要参考，但精准评估存在较大难度，目前尚无理想的通用生物标志物用于ADC药物疗效预判。

在具体靶点中，HER2的检测相对清晰。无论是ADC药物还是TKI药物，均聚焦于HER2突变人群，而HER2过表达及扩增也在积极探索中，HER2表达的量化水平会影响疗效，低表达患者的治疗响应度通常较差。

HER3与TROP2的靶点检测标准则更为模糊。以TROP2相关研究（如TROPION-Lung01研究）为例，两种ADC药物虽观察到轻微阳性结果或同质性差异，但生存期无显著区别，TROPION-Lung01研究后续通过QCS模型精确量化TROP-2在肿瘤细胞膜中相对于细胞区室的表达，通过数字化手段对病理切片进行像素分析，以阈值判断靶点阳性或阴性，但该评分基于回顾性数据，尚未经过前瞻性研究充分验证，未成为广泛认证的生物标志物。

问：在OptiTROP-Lung03研究中，芦康沙妥珠单抗对比多西他赛，无论TROP2的表达水平如何，芦康沙妥珠单抗都会带来获益，您如何看待这个现象？

莫树锦教授：OptiTROP-Lung03研究中芦康沙妥珠单抗与多西他赛的对比结果显示，前者在不同TROP2表达水平的患者中均能带来获益。从临床研究逻辑来看，若一种治疗方案在目标生物标志物的所有表达水平区间均体现疗效，意味着该标志物难以作为筛选优势获益人群的有效指标，毕竟当所有患者都能从治疗中受益时，生物标志物的区分价值便无法凸显。此外，多西他赛在研究中虽也展现出一定获益，但同样未能找到可精准筛选获益人群的生物标志物，这也使得我们暂时无法通过生物标志物相关证据，进一步明确其获益人群的细分特征。

问：如果还未找到能够预测ADC药物疗效的生物标志物，那未来精准检测又将走向何方？需要分型而治吗？

莫树锦教授：在免疫药物治疗领域，PD-L1表达水平50%是已确立的重要参考标准，早在2015年的相关研究就发现，当PD-L1表达超过50%时，单药治疗效果更为理想，该数值也成为当时临床研究明确的关键阈值。同时，目前已有不同检测手段及抗体联合治疗方案，为疗效评估提供支撑。PD-L1表达水平的应用场景已覆盖单药治疗及单药联合化疗的组合疗法，但ADC药物的发展脉络与单药治疗存在差异，原因有三个：

第一，目前缺乏大型回顾性研究来明确临界阈值，仅能通过模糊方法初步推测阈值范围。第二，ADC药物由抗体与化疗药物组成，癌细胞可能对其中的化疗成分产生抗药性，这使得疗效评估不仅涉及抗体的特异性选择，还需关注化疗敏感性，但目前针对化疗敏感性的筛选手段仍较为匮乏，化疗药物的无差别杀伤特性本身就易导致耐药性问题，进一步增加了评估难度。第三，蛋白质表达水平的评估存在技术瓶颈。当前常用的检测手段需通过实体瘤切片观察蛋白质表达，以阳性或阴性判定结果，但这种检测仅能呈现二维层面的信息。而实体瘤作为三维结构，其肿瘤细胞的蛋白质表达具有异质性，单一切片无法完整代表整个肿瘤的表达情况。要解决这一问题，需开发三维组织学研究及切片技术，目前该领域仍存在较多技术障碍。

生物标志物的研发是一个循序渐进的过程，正如20年前EGFR相关突变的检出极为困难，如今已实现广泛检测。当前针对ADC药物的生物标志物研发正持续推进，未来有望取得突破。

问：目前，EGFR-TKI耐药后的治疗是ADC药物的一个重要应用场景，它的疗效如何？ALK患者在耐药后是否可以选择ADC药物？

莫树锦教授：在EGFR领域，第三代EGFR-TKI单药曾是一线标准治疗方案，而随后部分患者采用化疗联合第三代EGFR-TKI的联合治疗模式，已形成不同的治疗范式。第三代EGFR-TKI耐药后，医生首先需明确耐药机制，而重新活检是关键步骤，这一操作具有双重意义：一是可排查是否存在小细胞转化，二是能检测是否有MET扩增。根据Ⅲ期临床研究结果，若存在MET扩增，可采用MET抑制剂联合其他药物治疗；若未检测到MET扩增，目前至少有三种治疗选择，且均已在国内获批。

这三种治疗方案分别为：含铂化疗、含铂化疗联合EGFR/cMET 双特异性抗体以及ADC药物。其中，ADC药物相较于单纯化疗，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等关键疗效指标上均展现出优势。不过，这三种方案的具体选择并无统一标准，需结合医生的临床判断综合决定。

针对ALK靶向药耐药后的患者，目前该场景的ADC药物研究相对有限，仅有TROPION-Lung05研究纳入了ALK患者，且入组病例数仅30余例。研究结果显示，ADC药物对ALK耐药患者的有效率不足30%，虽可使用，但暂不推荐作为二线治疗方案，通常建议用于三线及以后治疗。临床实践中，ALK患者耐药后二线治疗仍以化疗为主，若三线以后疗效不佳，可考虑将ADC药物作为治疗选择。当前ADC药物用于ALK耐药治疗的循证医学证据仅来自一项研究，仍需更多高质量研究数据支持。

问：作为研究者，如何洞察患者在临床中那些未被满足的需求？在发起或设计研究项目时，背后遵循着怎样的核心原则或逻辑框架？

莫树锦教授：在患者未满足需求洞察与研究设计方面，核心逻辑在于充分认识不同阶段临床研究的特性差异，进而匹配患者的实际体验与核心诉求。临床研究依阶段可分为Ⅰ期首次人体试验（FIH）、Ⅱ期试验及随机Ⅲ期试验等，各阶段的研究目标截然不同，患者的参与体验与核心诉求也随之存在显著区别。

以Ⅰ期首次人体试验为例，其核心任务是探索药物的安全剂量。由于是首次在人体开展研究，缺乏剂量参考依据，需从极低剂量开始逐步进行剂量爬坡。在此过程中，患者的短期临床获益通常较为有限，因此参与此类研究的患者，其核心动力更多源于对医学进步的支持意愿，且需具备接受长期观察的心理预期。

而随机Ⅲ期试验的成熟度更高，已明确药物的毒副作用范围及大致响应率，能为患者提供更高概率的临床获益。但该阶段采用的双盲随机设计存在特殊问题：患者有50%概率被分入对照组，部分患者在知晓自身处于对照组后，因感知不到直接治疗获益而可能产生退出意愿。对此，研究者需通过两方面举措平衡研究科学性与患者依从性：一是在研究设计中可考虑设置交叉换组机制，即允许对照组患者在治疗失败后转入实验组，不过该机制并非所有研究均会采用，患者需提前与肿瘤科医生明确；二是通过充分的医患沟通，让患者理解即使处于对照组，其提供的研究数据对药物研发的科学性验证仍具有关键价值，引导患者建立正确的参与认知。

此外，当前国内优质临床研究资源多集中于一线、二线城市，三线及以下城市的研究资源相对匮乏，导致基层患者需前往大城市参与研究，不仅增加了交通、住宿等成本，也可能因异地就医的不便，在研究后期出现较高的脱组率。若患者在参与研究一段时间后因疗效未达预期或其他原因退出，可能面临后续治疗衔接的困难。因此，研究者在设计研究时，需充分考量地域可及性等实际因素，尽可能降低患者的参与门槛，提升研究的依从性与完成质量。

问：ADC药物的起效时间约为多久？疗效的持续时间与哪些因素相关？

莫树锦教授：关于ADC药物的起效时间，并非固定统一，主要取决于前期化疗的铺垫情况。临床评估中，通常在用药两个周期（约六周或一个月）时，可判断药物是否起效。与靶向治疗相比，ADC药物的起效时间相对更慢。

在副作用与毒性方面，不同类型的ADC药物表现存在差异。以Trop-2 ADC为例，其常见副作用多集中在口腔问题；而HER2 ADC则更易引发肺炎，这与不同ADC药物的适应症差异相关。从理论上讲，若ADC药物能精准被癌细胞吞噬，正常细胞应不会受到影响，但实际临床中，多数患者会出现血液系统相关不良反应，如血小板或红细胞计数下降。这一现象的主要原因有两方面：一是药物的连接子断裂后，化疗药物可能迁移至骨髓，对骨髓产生毒副效应；二是ADC药物进入癌细胞后，随着癌细胞分解，化疗药物会再次释放进入血液，进而对骨髓造成毒性损伤。

对于ADC药物“精准子弹”的说法，ADC药物虽具备靶向治疗的特性，可视为“子弹”，但还并非如此精准。

问：对于存在放射性肺炎或间质性肺炎的患者，是否可以使用ADC药物？

莫树锦教授：首先，需明确治疗选择的核心逻辑，靶向药与化疗的区分标准。靶向药通常需具备明确生物标志物、较高疗效（有效率至少60%以上或药效控制时间达一年）及相对较低毒性的特点；化疗则无明确生物标志物要求，但毒性较高且有效率相对偏低，而ADC药物的特性恰好介于两者之间，兼具靶向与化疗的部分特点。

其次，中国的ADC药物研发数量目前较多，这并非完全源于药物本身的卓越优势，更与研发生产的便利性相关。ADC药物主要由抗体、载荷及连接子三部分构成，此前三者的整合制造难度较大，但中国拥有CMO等各种产业资源，企业可通过合作快速完成生产，无需自行投入巨额资金建设厂房从零研发。这种便捷性使得国内ADC药物研发周期大幅缩短，短期内涌现出大量产品，但数量多不代表质量优，临床中既有成功案例，也存在不少失败案例，并非所有ADC药物都能达到理想疗效。

最后，回归核心问题，即肺炎患者的ADC药物使用问题，需结合具体病情判断：若为放射部位出现的非复杂肺炎，TROP2 ADC通常问题不大；但HER2 ADC的使用风险相对较高。整体而言，并无统一的“能”或“不能”的用药标准，需由临床医生结合患者个体情况综合评估后决定。

问：ADC药物在脑转移患者中的疗效如何？

莫树锦教授：血脑屏障是临床中关注的重点问题，对于ADC药物而言，其颅脑控制效果及入脑情况备受关注。从三期临床研究数据来看，部分研究显示ADC药物对脑转移患者有一定治疗反应，但整体有效率并不高，约为20%，尚未达到理想水平。

目前尚未明确该治疗反应的具体机制，无法确定是ADC药物本身突破血脑屏障发挥作用，还是药物中的化疗成分单独突破血脑屏障产生疗效。基于此，ADC药物可使小部分脑转移患者获益，但不能将其作为脑转移患者的全套治疗方案，临床应用中需理性看待其疗效。

问：ADC药物的未来前景如何？您有哪些建议？

莫树锦教授：对于ADC药物的未来前景，持“未来可期”的观点，主要基于三方面原因。第一，当前ADC药物缺乏明确的生物标志物，但相关领域已投入大量研究精力，未来的重大突破有望围绕生物标志物的发现展开。第二，连接子的稳定性有较大提升空间，此前该领域的关注度与投入相对不足，对连接子化学组成部分认知有限，随着研究深入，更稳定的连接子将逐步被研发出来。第三，载荷的升级潜力显著，目前临床应用的载荷多为拓扑异构酶抑制剂等类似细胞毒素物质，未来有望开发出更先进的载荷类型。通过生物标志物、连接子、载荷三方面的协同优化，第二代ADC药物有望实现疗效的大幅提升。

问：针对ADC药物的耐药机制，目前探索到了哪些层面？

莫树锦教授：关于ADC药物的耐药机制，目前的认知尚不够充分。从第一个层面来看，核心在于抗体能否将载荷精准靶向递送至癌细胞，这一点缺乏明确的研究数据支撑，临床中未开展耐药后系统性的再次活检，以肺癌患者使用Trop-2 ADC药物为例，无法准确评判药物是否最终精准到达癌细胞并发挥作用，而再次活检的缺失使得这一靶向递送过程的具体情况难以明确，相关机制研究因此受限。

第二个可能的耐药机制来源与化疗相关，但目前对于化疗成分如何影响ADC药物耐药性、具体怎样诱发耐药，同样缺乏清晰认知。基于当前对耐药机制的有限理解，对于此前提到的“ADC药物耐药后能否换用第二种ADC药物”这一问题，目前尚无明确答案。

问：ADC药物在一线治疗领域探索性研究越来越多，未来是否有可能改变一线治疗格局？

莫树锦教授：在临床治疗思路中，当单药治疗效果不佳时，临床常考虑联合治疗以提升疗效并推进治疗进程，这种联合方式是否优于其他联合方案，目前仍存疑。

无论是中国还是全球的药厂，都有着明确的研究目标与诉求，通过开展相关研究填补市场空白，最终实现用ADC药物取代化疗，业界也在探索ADC药物与靶向治疗、双特异性药物、免疫药物等联合使用的可行性，但这些联合方案的实际效果仍需持续观察才能得出结论。对于临床应用，若患者有机会参与相关临床研究，接受联合治疗是可行的，但不建议在临床研究之外随意采用联合治疗方案。治疗方案的选择需充分考虑个体差异，单药治疗与联合治疗的优劣并无绝对答案，这就需要患者与医生进行充分沟通。治疗方案的确定即便与常规方案不同，也并非不可接受，但必须明确方案制定的核心依据，方案不应由药厂主导，而应基于患者的临床获益。

患者及家属应与主管医生保持紧密沟通，主动理性地提出疑问。如今借助AI等工具，患者可获取更多医疗信息，无需再被动接受医生的方案，而应主动询问方案制定的原因，例如“为何选择该治疗方案”“与以往方案存在差异的原因是什么”等，通过充分沟通保障治疗的合理性与针对性。

问：如何预防或降低HER2 ADC药物引起的间质性肺炎风险？

莫树锦教授：Destiny-Lung研究对比了不同剂量（5.4mg/kg与6.4mg/kg）的治疗效果，结果显示采用5.4mg/kg剂量时，患者间质性肺炎（ILD）的发生率更低。而在DS-8201药物的研究中，目前尚无相关剂量对比数据，由此可见剂量是影响间质性肺炎发生风险的关键因素。除剂量控制外，密切监测也至关重要。间质性肺炎早期症状不明显，难以通过常规方式察觉，需借助CT检查才能实现早期发现。因此，建议患者增加复诊频率，通过定期CT监测实现对间质性肺炎的早发现、早干预，从而降低治疗风险。

结束语

在直播最后，莫树锦教授总结道：28年前自己从加拿大回到香港时，中国肺癌领域的研究资料极为有限，相关研究开展也面临诸多限制。但28年后的今天，中国在该领域的发展已位居世界前列，这背后离不开持续的锐意创新。如今，中国不仅有大量高水平的临床研究正在开展，还涌现出了一批优秀的医生研究者。尽管国内不同地区的发展存在差异，部分地区医疗水平先进，部分地区仍有提升空间，但从整体发展态势及药物研发进展来看，中国肺癌领域的发展速度与质量均十分出色，这样的成就来之不易。肺癌本身是一种复杂且难治的疾病，但我坚信，凭借国内扎实的研究基础、优秀的医生及专家团队，中国一定能进一步推动肺癌治疗领域的发展，为提升公众健康水平贡献更大力量。

                               
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莫树锦 教授

香港中文大学医学院

香港科学院院士

香港中文大学医学院肿瘤学系系主任

威尔斯医院病人癌症资源中心主管

广东省人民医院名誉教授

香港癌症医疗协会主席

肺癌科研学会主席国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席

在国际学术期刊上发表超过340篇文章，于頂尖医学期刊如The New England Journal of Medicine, Science, The Lancet, Nature Medicine, Journal of Clinical Oncology刊登。2018-2019年，连续2年获评为“最广获征引研究人员”（Highly Cited Researchers 2018、Highly Cited Researchers 2019）。

积极参与国际教育活动，为AACR、ASCO、CSCO和ESMO做出了重大贡献，获得了多项奖项的认可，包括2015年Bonnie Addario Award、2017 年Fellowship of the American Society of Clinical Oncology (FASCO) 、2017 年Paul Bunn Jr Scientific Award、2017 年国家科技进步奖、2018 年ESMO 终身成就奖和 2020 年“肿瘤学巨人”之称。

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