[专家总结]EGFR信号途径和非小细胞肺癌个体化诊治进展

[专家总结]EGFR信号途径和非小细胞肺癌个体化诊治进展

作者：程亮

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非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%，外科手术是最有效的治疗方法，但仅适用于NSCLC中的一小部分无或局限性转移的患者，并且很多患者手术治疗后仍会复发转移。近年来表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌致瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备受关注，病理学家在如何筛选合理的EGFR靶向治疗对象及判定检测结果中起着关键的作用。本文总结了EGFR突变、基因拷贝数、EGFR过表达、磷酸化以及EGFR通路下游靶基因改变在预测NSCLC患者EGFR靶向治疗疗效最新研究成果。同时阐述了KRAS和BRAF突变以及ALK基因重排在肺癌靶向治疗中的作用。

节选部分内容：

4.1 二次突变引起的获得性耐药
　　
尽管EGFR突变与Gefitinib和Erlotinib高敏感性相关，但仍有部分EGFR突变患者对EGFR-TKI治疗并不敏感。EGFR-TKIs耐药性可分为原发性耐药和治疗后引起继发性耐药。大部分病人对 Gefitinib和Erlotinib初始治疗敏感，但最终可发展为耐药及疾病进展。
　　
TKI药物敏感性相关的突变主要有四种：第18外显子点突变 (G719A/C)、第21外显子点突变 (L858R和L861Q)以及第19 号外显子从第745位赖氨酸残基缺失4个高度保守性氨基酸(LREA)的框内缺失突变。此外第20外显子D770-N771插入突变也与EGFR-TKI耐药性相关。体外实验证实第20外显子插入突变对EGFR-TKIs反应性比第19和第21外显子点突变弱。
　　
获得性耐药机制包括两个方面：其一是在治疗过程中EGFR基因出现了二次突变改变了EGFR蛋白质编码序列，其二是出现了其它原癌基因的扩增。
　　
Kobayashi等报道一名接受Gefitinib治疗达完全缓解，两年后复发的NSCLC患者，其复发的肿瘤细胞除了有服药前的EGFR突变位点外，第20外显子上又出现了二次突变位点T790M。基因构象及生物化学的分析表明二次突变可导致Gefitinib耐药。Pao等几乎同时发现相同的突变位点T790M导致Gefitinib 或Erlotinib获得性耐药。Gefitinib耐药病例EGFR激酶域均有T790M二次突变。第790位密码子被称为“管家密码子”， 它决定了抑制剂与EGFR上ATP结合位点的特异性。EGFR第790位突变为甲硫氨酸，使EGFR空间结构改变，阻止与TKIs Gefitinib或Erlotinib的结合，产生耐药。 这个突变位点有利于肿瘤细胞存活，也可作为筛选TKI靶向治疗耐药基因的指标。这些耐药基因的发现推动了不可逆的EGFR-TKI靶向药物的发展，寻找更好的针对耐药的靶向药物。
　　
EGFR下游癌基因KRAS、BRAF、PIK3CA和PTEN的活化在治疗反应中作用也成为研究热点。EGFR下游主要信号途径RAS/MAPK和PI3K/AKT均参与调节细胞增殖及存活。EGFR下游信号途径的突变也可导致EGFR-TKI耐药。 研究发现MET激酶的扩增以及EML4-ALK 融合基因的突变，可激活RAS/RAF/MEK通路，使EGFR抑制剂产生耐药。