《EGFR基因突变面面观》直播整理贴

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本帖最后由图书管理员于 2017-5-7 22:42 编辑

基因检测面面观——EGFR专题

吉因加医学中心黎琴

此为《EGFR基因突变面面观》直播整理贴-1
《EGFR基因突变面面观》直播整理贴-2请见本帖 5楼
直播视频，请见1，2楼

各位屏幕前的观众朋友们，大家晚上好。我是来自北京吉因加医学检验所的黎琴，我主要做的是肿瘤基因检测方面的遗传咨询和全病程服务。感谢与癌共舞的邀请，很荣幸作为与癌共舞首期直播课堂的讲者，在这里跟大家分享和探讨基因检测作为一把利器，如何在肿瘤诊治过程中发挥好它的作用。

进入精准医疗时代，凡是对靶向药怀有一线希望的患者，不是在基因报告的指导下开始用药，就是在对基因突变的猜想下开始尝试。其中“基因”和“靶点”，成为了肿瘤治疗的密码子。“基因”和“肿瘤”都是一个很复杂的体系，与此相关的谜团也越滚越大。以最常见的EGFR突变为例：EGFR基因突变，除了18、19、20和21突变这些“老面孔”，还有哪些罕见成员？EGFR基因与靶向药物有着怎样的渊源和故事？常见突变与少见突变分别应该怎样用药？TKI耐药之后有何应对办法？今天让我们一起来深入解析。

一、EGFR与易瑞沙
首先我们以易瑞沙为例，看看易瑞沙与EGFR基因有怎样的故事。

EGFR基因是肺癌，尤其是非小细胞肺癌中最常见的突变基因，根据吴一龙教授团队的研究，中国肺腺癌病人的基因突变中，约40%的肺腺癌病人身上发现有EGFR基因突变。基于这个基因有这么高的比例，各大药厂给予了极高的关注和投入了大量的靶向药物的研发。

其中，易瑞沙是目前全球使用最广泛的靶向药物之一。相信关注肺癌的朋友们都听说过这个药。FDA 批准易瑞沙用于具有 EGFR 基因 19 号外显子缺失或 21 号外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌一线治疗，目前已经在全球超过67个国家上市，是全球使用最广泛的靶向药之一。但这个药可不是一步就成功走到今天的，中间经历了很多的坎坷。

回到2000年左右，当时对于已经存在转移的非小细胞肺癌，也就是通常说的局部晚期和晚期患者，如果没有采取及时治疗的话，中位生存期只有4-5个月，也只有约10%的病人能活过1年。而当时的治疗办法，主要就是细胞毒性化疗，可以延长一部分生存期，但是也伴随着比较大的副作用。这是2000年的治疗情况。

2002年，阿斯利康这个药厂研制了一个表皮生长因子受体（EGFR）的ATP结合位点抑制剂，通用名为吉非替尼片，商品名就是易瑞莎。2002年的两个II期临床试验IDEAL-1和IDEAL-2垫定了易瑞莎上市基础，试验中分别有20%和10%的患者病情得到控制。在当时是个比较好的数字了。于是通过绿色通道，易瑞莎分别于2002年在日本，2003年在美国被批准上市作为治疗非小细胞肺癌的三线药物。但是好景不长，2004年底的时候，这个药物的III期临床试验（ISEL试验），结果令人失望，服用易瑞莎的患者中位生存期只比未服药患者长0.4个月，也就是说易瑞莎几乎没怎么延长患者的寿命。消息一出，易瑞莎从“神药”变成“废药”，美国FDA表示会考虑将易瑞莎撤出市场，药物在欧洲也暂停了上市申请。此时在中国，在ISEL这个关键临床试验报告发布前，易瑞莎已经获得国内上市许可。因此在国内还是继续上市了。（请注意了，这个“废药”是个带引号的“废药”。因为以上易瑞莎的临床试验都是在未经筛选的人群中进行的）

细心的科学家们在ISEL实验中发现了，虽然ISEL试验的总人群结果未显示出差异，但是对亚组进行分析时，发现无吸烟史和亚洲患者的生存改善是显著的，这个差异准确地反映了易瑞莎的临床价值。
（这个曲线怎么看呢，横坐标是时间按月来计算，纵坐标是生存率，曲线越好的越好，以6个月为例，服用易瑞沙的病人6个月后有60%的病人还活着，而服用安慰剂的病人6个月后仅有约40%的病人还活着。

接着在2009年，在新英格兰医学上发布了亚洲首项肺癌重量级的前瞻性随机研究，这就是著名的IPASS试验。IPASS试验是由香港中文大学的莫树锦教授、广东省人民医院的吴一龙教授联合日本一起开展的。这项随机开放III期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者。所有患者均未接受过化疗，无吸烟史或曾轻度吸烟，WHO体能状态（PS）评分为0~2，组织学检查结果为腺癌。随机化后，609例患者接受吉非替尼250 mg/d治疗，608例接受卡铂+紫杉醇（CP方案）治疗。研究主要目的是在意向治疗分析（ITT）人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观有效率（ORR）、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。探索性研究EGFR作为生物标记物的作用。

结果表明：
1）经22个月随访发现，吉非替尼组患者PFS显著优于CP方案组。
大家可以看到，这两条线是有个交叉点的，也就是在治疗的头6个月，CP方案组PFS优于吉非替尼组，但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。研究认为，这可能与EGFR突变相关，在治疗的前6个月，常规化疗对无EGFR突变患者疗效较好，但化疗疗效不能长期维持，而吉非替尼的疗效对于有突变的患者是更长期一些的，因此，随时间推移，吉非替尼的优势就显现出来了。

2）那我们就接下来看一下EGFR突变分析的结果。
在突变阳性人群中，易瑞沙治疗者（红色这条线）PFS期长于CP方案治疗者；相反，对于没有EGFR突变的患者，化疗组的PFS明显优于吉非替尼组。因此，EGFR突变分析结果也支持了前面的观点，并且证实EGFR基因突变是易瑞沙药物的有效生物标记物。

3）这项研究的还有一项指标是有效率（客观响应率）的分析。
临床上对治疗方案的疗效评估是分为了4个等级，分别是完全缓解（病灶消失，这是最好的效果），其次是部分缓解（病灶缩小），再次是稳定进展（病灶大小基本不变），最后是快速进展（病灶增大20%以上或出现新病灶）。前面两种情况属于有效（病灶缩小了，肿瘤对药物有反应），前面3种情况个加起来呢就称为疾病控制（病情得到控制，肿瘤没有像原先那样快速进展）。
我们来看有效率这方面的分析，有EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的有效率高达71.2%，而没有EGFR突变的患者接受吉非替尼治疗的有效率竟然低至1.1%，不仅比有EGFR突变的患者低，也显著低于化疗组的47.3%和23.5%。

这里面还有个细节，我们可以注意到，IPASS试验中将EGFR的研究包括了基因突变、拷贝数和蛋白表达。为什么还包括拷贝数和蛋白表达呢？那是因为在那个时候，EGFR基因拷贝数和EGFR突变谁的临床意义大在学术界还争论不休，应该以突变还是拷贝数变异作为疗效预测的金标准还没有定论。在IPASS 研究最终分析结果显示，EGFR突变才是吉非替尼一线治疗NSCLC患者无进展生存（PFS）和缓解率的最强疗效预测因子。自此之后，先检测突变再用药，成为了EGFR-TKI临床应用的常规步骤。

IPASS试验的意义，不仅仅在于它明确了EGFR突变在指导EGFR-TKI临床选择中的重要作用，更重要的是，它使人们对“靶点”在“靶向治疗”中的地位有了更加深刻的认识，对今后靶向治疗药物的研发以及未来关于靶向治疗临床研究的设计思路都产生了重要影响。因此IPASS是靶向治疗的一个里程碑。

具有EGFR突变的人群是EGFR-TKI的靶向人群，无论其是男是女、是腺癌还是鳞癌、是吸烟还是非吸烟，这种靶向人群的选择已经从临床因素进化为分子因素，肺癌从组织分型迈入分子分型的时代。IPASS试验让肺癌的临床诊治从组织分型跨入了分子分型时代，转变成根据基因突变来确定治疗方案。

总结

花了这么长时间讲了易瑞莎的故事，就是想让大家理解：靶向治疗的关键就是找到合适的靶点，具有这些靶点的人群就是适用人群，只有在合适的靶向人群中应用该靶向治疗药物，才会使其发挥最好的疗效。而在非选择人群中，靶向药物的有效率可能只有10%-20%，可能低于化疗。
二、EGFR常见突变与对应靶向药物
讲完易瑞沙的故事，我们再一起来看看EGFR常见的突变和靶向药物都有哪些。

小分子靶向药物上市应用无疑成为了肺癌精准治疗的一把利器，但耐药的发生同样不可避免，因此耐药机制的研究、新的突变位点被发现和药物研发也随之加速前进。目前对于EGFR的突变已经形成了一二三代EGFR-TKI药物系列。

对这3代药物，这里做一个比较分析。

我们一起来看看这些药物与突变之间的关系

EGFR中最常见的突变的19外显子缺失和位于21外显子的L858R突变。以EGFR的19外显子缺失为例，对于有19外显子缺失的情况，用一二三代TKI都是有效的。一代TKI是NCCN指南推荐的一线治疗药物，二代TKI是多靶点的不可逆结合抑制剂，三代药物也经临床实验证明对于19外显子缺失这种常见突变患者用三代药物的效果与一代相当。一般采用一代TKI，在使用了9-12个月后大部分会出现继发耐药，继发耐药的一个主要因素就是出现了T790M突变。T790M突变会导致EGFR蛋白的再次改变，使一二代药物无法结合上，起不到抑制作用，我们称之为“位阻效应”。就像一把钥匙开一把锁，现在钥匙孔上突出来一个包，钥匙插不进去开不了锁了。三代TKI就是针对这个突变特异开发的药物，而二代TKI 当时尽管在临床前试验中能够看到对T790M有抑制作用，但由于是非选择性抑制剂，对野生型的EGFR副作用过大，临床试验以失败告终。

回到上面那张图，有T790M突变的患者使用三代TKI后，在10个月左右还会出现再次耐药（PFS=10.1个月），肿瘤会再次进化出新的突变来逃避药物的杀伤。C797S，如果C797S出现在与T790M呈反式构型（可以简单理解为在两条不同染色体上），那么在三代TKI基础上再联合一代TKI，是可以有效控制的；如果C797S出现在与T790M呈顺式构型（也就是可以简单理解为在同一条染色体上），蛋白结构变化会更大，这时候三代TKI也无法发挥效果。EAI1045联合爱必妥在小鼠实验上表现出很高的有效率，但在人体的效果还有待研究。

另外，一些病人也可能在有19外显子缺失时直接使用三代TKI，使用之后出现的耐药突变也往往是C797S，这时候再用回一代TKI是有效的。

在这里跟大家分享一个病友的治疗经历，病友是14年初诊，检出L858R的突变，用易瑞沙1年后进展；再次基因检测发现T790M突变，又用了1年3代TKI（9291）。2016年底病情进展，基因检测结果显示，有顺式的C797S突变，导致了9291的耐药。

总结一下是有敏感突变，有1代有效1年，出现T790M，再用3代有效1年，出现顺式的C797S，一二三代都不能有效控制了。根据指南来看的话，建议换用化疗方案。这里我们也可以看到，21外显子突变的比例是远远高于T790M和C797S的，因此化疗后有没有可能T790M和C797S消失了，而21外显子依然存在，是不是可以再次对TKI复敏呢？我们现在还不知道，期待这位病友的下一步消息。