KRAS突变非小细胞肺癌的预后和疗效

RAS癌基因参予细胞生长和分化的调控，参与多种肿瘤的形成与发展。与人类肿瘤相关的RAS基因有三种，即HRAS、KRAS和NRAS，它们分别定位于11、12、1号染色体，见图1。

KRAS突变已被明确为NSCLC发生的驱动基因，在肺鳞癌中比例极少，在东亚国家肺腺癌中约占8-10%，在欧美国家肺腺癌中约占20-30%。

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

疾病预后

KRAS突变非小细胞肺癌患者与EGFR/ALK/ROS1突变患者相比，有较短的生存期。而且KRAS突变患者有显著的临床异质性，与KRAS突变亚型无关，与其共存基因突变有关。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心应用二代测序方法筛选出330例KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者，评估共存的最常见的基因组改变。见图2，TP53、STK11（LKB1）和KEAP1/NFE2L2是最常见的共存基因突变。

STK11（LKB1）或KEAP1/NFE2L2共存突变患者总生存期明显缩短，而TP53共存突变对总生存期没有影响，见图3。多变量分析显示，KEAP1/NFE2L2突变是独立的不良预后预测因子，而TP53或STK11（LKB1）突变与预后无关*。

*STK11（LKB1）突变患者中63%同时也有KEAP1/NFE2L2突变。

临床前研究显示，KEAP1/NFE2L2突变对铂类耐药，导致含铂化疗方案疗效较差。KEAP1/NFE2L2共存突变的KRAS非小细胞肺癌患者对PD1/PD-L1免疫治疗响应也较差。

化疗疗效

荷兰的一个回顾性研究显示，晚期KRAS突变NSCLC一线化疗采用紫杉醇方案的疗效最佳，总有效率50%，联合贝伐单抗时更高达62%，培美曲赛方案的总有效率为21%，吉西他滨方案的总有效率为25%，具体数据见表1。

靶向药疗效

直接并特异性地靶向KRAS突变基因很困难，目前仍然没有治疗KRAS突变NSCLC的有效靶向药物。

■RAS/BRAF抑制剂

BGB-283由百济神州研发的第二代RAF抑制剂，在临床前模型中以及BRAF突变和KRAS/NRAS突变的肿瘤患者身上均显示抗肿瘤活性。
BGB-283在30mg每天一次的剂量下耐受性良好，最常见的1-4级药物相关不良反应（≥10%）：乏力（38.5%）、发声困难（26.0%）、食欲下降（21.9%）、手足综合症（21.9%）、血小板减少（19.8%）、痤疮样皮炎（17.7%）、腹泻（16.7%）、皮疹（16.7%）、恶心（15.6%）、高血压（11.5%）和舌痛症（10.4%）。最常见的3-4级药物相关不良反应（≥2%）：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）、发热（3.1%）、低钠血症（2.1%）、贫血（2.1%）、中性粒细胞减少（2.1%）、粒细胞减少性发热（2.1%）、血小板减少（2.1%）、ALT 升高（2.1%）、GGT升高（2.1%）和感染综合征（2.1%）。

3-4级血小板减少通常发生第一个疗程的14天至第二个疗程的第1天，处置方法为停药或者使用糖皮质激素，多数患者需要1到3周恢复到1级。

BGB-283的II期标准剂量确定为30mg每天一次，最大耐受剂量为40mg。
中国一期临床医院：北京肿瘤医院（沈琳、郭军）、中国科学院北京协和医院（潘凌亚）、中国人民解放军第307医院（徐建明）和中山大学肿瘤防治中心（张力）。

历史文章
【AACR 2017】BRAF/KRAS新药 BGB-283

ARS-1620

在细胞模型中，ARS-853能够与结合了GDP的KRAS G12C突变蛋白产生共价作用，让它转变为“失活”的构象。Wellspring Biosciences刘异博士团队在ARS-853的基础上重新设计出ARS-1620，活性提高了10倍。
对于非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的病人来源KRAS突变G12C的肿瘤移植小鼠，ARS-1620有着很好的抑制肿瘤产生效果，并且可以有效抑制下游ERK磷酸化激活通路，激活凋亡，小鼠口服高浓度（1000mg/kg）一周，没有观察到毒性。然而ARS-1620对KRAS突变G12V没有疗效。

■MEK抑制剂

司美替尼（Selumetinib，AZD6244）

三期临床试验SELECT-1共纳入510例KRAS突变晚期NSCLC，按1:1的比例随机分配进入司美替尼（口服75mg 每天二次）+多西他赛组或多西他赛单药组。司美替尼+多西他赛组的总有效率虽然更高（20.1% Vs 13.7%，P=0.05），但中位PFS和OS没有显著性差异（PFS：3.9月Vs 2.8月，OS：8.7月Vs 7.9月），而且3级或以上不良反应比例明显增加（67% Vs 45%）。

KRAS G12C和G12V患者对司美替尼+多西他赛组更敏感，但PFS和OS没有差异。

司美替尼联合AKT抑制剂MK-2206的一期临床试验，13例KRAS突变晚期NSCLC，总有效率23%，3例部分缓解患者的有效持续时间分别为4.1月、15.3月和16.2月。二期剂量定为司美替尼100mg每天一次和MK-2206 135mg每周一次。

BATTLE-2临床试验纳入200例EGFR/ALK阴性晚期NSCLC，其中27%为KRAS突变。分四组：厄洛替尼，厄洛替尼联合MK-2206，司美替尼（100mg每天一次）联合MK-2206（100mg每周一次），索拉非尼。总有效率分别为0%，0%，4%，5%。对于54例KRAS突变，仅1例部分缓解，疾病控制率分别为20%，25%，62%和44%，中位无进展生存期分别为1.8月，1.8月，2.5月和2.5月。

曲美替尼（Trametinib）

二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

曲美替尼组的主要不良反应为皮疹（59%）、腹泻（47%）、高血压（34%）、恶心（34%）、呼吸困难（33%）和乏力（26%），3级或以上不良反应（≥5%）为高血压（9%）、皮疹（9%）、虚弱（5%）和腹泻（5%），4例致命性不良反应。多西他赛组最常见3级或以上不良反应为中性粒细胞减少症（35%），没有发生致命性不良反应。

KRAS突变亚型的疗效瀑布图见图5，体外研究显示KRASG12C和G12V更依赖于MEK/ERK信号通路，对MEK抑制剂更敏感，然而在本临床试验中，仅G12V的PFS略占优势，G12C和其它突变亚型的疗效却没有差异。

曲美替尼联合PIK3CA抑制剂Buparlisib（BKM120）治疗RAS突变的晚期实体瘤一期剂量扩展临床试验，其中17例晚期KRAS突变NSCLC，2例部分缓解，总有效率12%。3级或以上不良反应比例65%，主要为肌酸激酶、ALT和AST升高、口腔炎和皮疹。

曲美替尼联合多西他塞或培美曲赛治疗晚期KRAS突变NSCLC的一期临床试验结果见图6。曲美替尼（2mg每天一次）联合多西他塞组，总有效率28%，中位无进展生存期3.4月；曲美替尼（1.5mg每天一次）联合培美曲组，总有效率17%，中位无进展生存期4.0月。

RO4987655（CH4987655）

一期剂量扩展临床试验，RO4987655口服8.5mg每天二次，其中18例KRAS突变NSCLC。2例（11%）部分缓解，其中一名服用RO4987655（5mg每天二次）已经超过56周，见图7。主要3级或以上不良反应为皮肤毒性（皮疹、毛囊炎和皮肤干燥）26%，胃肠道毒性（腹泻、恶心和呕吐）14%，血清磷酸肌酸激酶升高26%，浆液性视网膜脱离和视觉模糊10%，水肿、乏力和黏膜炎13%。

■CDK4/6抑制剂

Abemaciclib（LY2835219）

JPBA一期临床试验，见图7，29例KRAS突变晚期NSCLC，仅1例部分缓解，疾病控制率55%，中位无进展生存期2.8月。3级或以上不良反应主要是白细胞减少（10%）、中性粒细胞减少（10%）、腹泻（5%）和血小板减少（7%）等。

JUNIPER三期临床试验，453例KRAS突变晚期NSCLC按3：2比例随机分入Abemaciclib（200mg 每天二次）组或厄洛替尼组，主要研究终点OS未能达到，但PFS和ORR有改善，具体数据将于2018年公布。

帕博西尼（Palbociclib）

帕博西尼联合PD-0325901（一种MEK抑制剂）的一期临床试验，纳入25例KRAS突变实体瘤，其中17例晚期NSCLC。总有效率4%，疾病控制率72%。常见不良反应为白细胞减少（72%）、贫血（72%）、血小板减少（72%）、中性粒细胞减少（64%）、痤疮样皮疹（64%）、腹泻（52%）、乏力（44%）、下肢水肿（32%）、呕吐（28%）、恶心（28%）、口腔溃疡（24%）、AST升高（20%）、肌酐升高（12%）、鼻衄（12%）和视力模糊（12%）。最大耐受剂量确定为帕博西尼125mg每天一次和PD-0325901 8mg每天二次。

免疫治疗

美国FDA批准上市的PD1/ PD-L1免疫治疗药物一共有五种，PD1抗体包括Opdivo和Keytruda，PD-L1抗体包括Tecentriq、Bavencio和Imfinzi，见表2。

BIRCH 二期临床试验，Atezolizumab一线治疗PD-L1表达阳性的晚期或转移性NSCLC，疗效数据见表3。

KEYNOTE-021二期临床试验，Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂对比培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞NSCLC，123例患者不论PD-L1表达高低且不携带EGFR或ALK突变，疗效数据见表4。

KEYNOTE-024三期临床试验，Pembrolizumab对比含铂化疗一线治疗晚期或转移性NSCLC，305例患者PD-L1≥50%且不携带EGFR或ALK突变，疗效数据见表5。

含铂化疗组有82例患者失败或进展后切换到Pembrolizumab治疗，17例部分缓解，总有效率为20.7%。

意大利的Nivolumab记名供药计划二线治疗转移性非鳞NSCLC，疗效数据见表6。

■影响因子

KRAS突变不同亚型的肿瘤突变负荷(TMB)没有差异，见表7。

不同PD-L1表达水平中KRAS突变比例类似，见图9。

有TP53共存突变且STK11（LKB1）阴性的KRAS突变NSCLC患者的PD-L1阳性比例显著较高，而STK11（LKB1）共存突变患者的PD-L1阳性比例显著较低，直接影响PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，见表8。

需要注意的是表8的研究没有检测KEAP1/NFE2L2突变，而STK11（LKB1）突变患者中共存KEAP1/NFE2L2突变的比例很高。

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谢谢分享，学习了

谢谢了，关于kras的信息很少。但是看了好沮丧

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