轻松掌握免疫治疗疗效评估标准:iRECIST(附超进展相关基因MDM2/MDM4扩增)

1 x) Y/ L% E8 ^) e9 @: D5 ?     随着医学的不断发展，实体瘤疗效评估也随之变迁，从1981年首次发表的WHO，2000年RECIST，2009年免疫时代相关疗效irRC，直到伴随着免疫检查点抑制剂的飞速发展，2017年更符合临床实践的评估标准:iRECIST诞生，使得更多患者在逐渐完善的评估标准下获得OS收益。
    接下来，Vv带你敲重点，轻松实用的掌握免疫治疗过程中的iRECIST。
# H1 v& ?( f) O2 L) y) j3 S) T1. RECIST
5 `! A6 ?6 d% K, @/ N9 o) e8 A    RECIST是由临床研究者、制药行业、影像学专家、美国国立癌症研究所(NCI)、加拿大国立癌症研究所(NCIC)、英国癌症研究网络(NCRN)、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)共同制定，主要针对实体瘤的疗效评价的标准。(非实体瘤不适用，如血液)
2.实体瘤测量方法：单径测量法
+ z0 b3 r3 ?! |' ~& y    至少有一条可以准确测量的直径（记录为最大径）。
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肿瘤的直径(RECIST)变化可较双径乘积(WHO)的变化更好的反映肿瘤细胞的变化，重复效果好，减少误差。mRECIST以“存活肿瘤”作为评估对象（排除坏死肿瘤的干扰）。
2 P! x* F# N- B: C$ E9 N注:免疫治疗过程中，治疗有效，病灶常呈现变薄，变淡，中央镂空，内部瓦解至不可测量的影像特征。
2 r! w( w! k( y3 m: V3.可测量病灶
' y( f6 ]% J4 |4 K     它至少在测量平面上的一个直径线上能够被准确测量并记录。
可测量非淋巴结肿瘤病灶：测量最长直径。
1 K& g! N2 n, ?4 `1 y& G" D可测量恶性淋巴结： 测量最短直径。
" a- R  s3 Z3 v$ R/ p4.不可测量病灶
     病理性淋巴结:最短直径≥10mm且＜15mm。
$ B5 g8 ^8 |  n: j& A- h    非淋巴结:CT扫描最长直径＜10mm。
2 @4 l- Z# J" p: e( t% a% ?注:轻骨髓炎、脑膜病变、腹腔积液、胸腔积液、心包积液、炎性乳腺病、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、腹部肿块/腹腔器官肿大等，影像学不能被测量需通过物理检查确定的病灶也是不可测量病灶。
& D/ B+ }* L9 o; z0 R; d7 M5. iRECIST
* ?* v+ e+ J1 v) U/ _iRECIST（modified RECIST1.1 for immune based therapeutics, iRECIST
: L  T- _1 b1 d! I  l* GiRECIST引入了iUPD概念（待证实的疾病进展），动态评估免疫治疗过程中可能出现的非典型模式。因此，只要患者临床稳定情况下，处方医生在判断iUPD后仍继续现有的治疗。
待证实的疾病进展(PD需要被证实)
5 s0 C" T8 @* G, D待证实:
8 w0 X* A+ O, L/ ^( E病灶进展或出现新病灶符合iRECIST)→IUPD
IUPD符合iRECIST→iSD/iPR/iCR
确认:
$ N/ J8 V# k- A  @原IUPD进一步恶化→PD
0 |' P2 O2 c* ~* f' ~ 未IUPD病灶符合RECIST1.1进展→PD
               

  ], g$ J* D% h/ [. m- v) c
* Y. r' ]. }- N4 f  x: F
注:临床状态稳定的评估方式：
$ v- F! z. P8 L1、患者体力活动状态（PS）评分没有下降
2、疾病相关症状没有加重：如疼痛、呼吸困难
- P$ C3 x" ^! M1 j! m3、无需增加疾病相关症状的治疗措施。
- A4 L/ l' D' s  a6.非典型缓解模式
主要表现为:延迟应答  假性进展 分离反应
一项PD1/ PDL1抑制剂治疗转移性NSCLC的临床研究(n=160)显示，在接受免疫治疗的患者中13%的患者发生非典型缓解模式，其中8例为假性进展，RECIST1.1低估了11%实际治疗有效的患者。
1 i" }- ]" }' i6 W( N: S

6 C8 C" {. D" G! C+ O+ m

( P) J' D1 W3 n: R6 n8 ]# D7.疾病进展后继续治疗TBP(有争议)
按照RECIST评估，IO治疗无效或耐药后，患者未出现疾病快速进展，对免疫治疗有良好的耐受性，继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月vs11.2个月(彻底放弃免疫治疗)
. ]/ a+ U, M3 j; U$ L
: w- N4 U4 V0 y/ }1 c! X% @3 r
8.超进展
接受免疫治疗后，肿瘤反常加速生长，病情急剧恶化，这种现象称为超进展（Hyperprogression Disease，HPD）。
HPD应有严格的时间窗口和评估界定:
" u1 r  c+ [  w8 w& E+ ~（1）在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展，至治疗失败时间（TTF）﹤2月；
（2）肿瘤体积增加>50%；
（3）肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。
若出现HPD症状，建议尽早考虑由免疫疗法转向抢救化疗。

9. MDM2/ MDM4扩增与超进展相关性
/ z! J$ w" A/ M    2017年3月，Kato等在CCR上报道了在155位肿瘤患者中，经免疫药物治疗后，TTF（time to treatment failure）<2个月的6位患者（均为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者），都具有MDM2/MDM4扩增。
   2019美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的摘要中，一项非小细胞肺癌（NSCLC）回顾性研究分析了20例一线帕博利珠单抗治疗的晚期患者，其中5例患者出现了HPD，研究者通过荧光原位杂交技术（FISH） 、免疫组化（IHC）和NGS分析（FoundationOne CDx，FMI）显示，5例HPD患者均存在MDM2扩增。
$ a3 C" p! a: b( x0 x4 i注：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫HPD密切相关。

( H9 n, Z" o2 ?, ]3 }# v5 Q. D
" a- b8 t: I- o! z% l免疫治疗仍处于探索，整理，反思的阶段，很多论证和观点也待随之改革，进化，逐步完善。
. F7 S; h- |0 r; G5 @希望Vv与大家在学习探索的道路上，并肩作战。
- o3 h/ F' A. F, U
( Z2 O9 ^: I* z; e0 }

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Vv的这篇科普文章不错，对于如何从影像角度正确分辨假性进展和超进展很有学习意义。而这两个也正是免疫治疗中非常关键，却又完全相反的两个结论。

学习了，谢谢

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免疫疗效的评判有点特别，文章介绍得很详尽。真棒！

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CDKN2A/B基因缺失和错义突变是不一样吧？所以错义突变和HPD不是密切相关？

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好多代码都看不懂

: Y) s/ O; ^' U2 _                               
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不知道能教一下，这个问题一定关系到很多人。今天看到这样一个观点:基因扩增或者基因缺失驱动的癌症不适合使用PD1抗体免疫治疗。因为记得snoopy说过他父亲从临床相信上看有cmet扩增。能不能就这个观点做些相关数据收集和说说想法？
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香脸 发表于 2020-01-07 12:43
4 _+ d3 a( n, [8 R4 K不知道能教一下，这个问题一定关系到很多人。今天看到这样一个观点:基因扩增或者基因缺失驱动的癌症不适合使用PD1抗体免疫治疗。因为记得snoopy说过他父亲从临床相信上看有cmet扩增。能不能就这个观点做些相关数据收集和说说想法？

% j* d. P# Z' D0 l1 b* }“基因扩增和缺失不适合免疫”这句话范围很大，目前为止，没有任何足够证据证明哪些基因会导致超级展，往往是一些基因扩增和缺失会与一些超进展相关基因伴随出现，比如MDM2扩增。目前实验中的MDM2/4扩增和它的伴随基因，是在实验列队里唯一100%超进展的列队，所以认为，存在很强的相关性。

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Emj 发表于 2020-01-07 13:32
本帖最后由 Emj 于 2020-1-7 13:33 编辑

8 R  _3 l9 t2 Z/ T9 g; z2 ?) e

; t* K3 f1 Q& ]“基因扩增和缺失不适合免疫”这句话范围很大，目前为止，没有任何足够证据证明哪些基因会导致超级展，往往是一些基因扩增和缺失会与一些超进展相关基因伴随出现，比如MDM2扩增。目前实验中的MDM2/4扩增和它的伴随基因，是在实验列队里唯一100%超进展的列队，所以认为，存在很强的相关性。

这个观点里说的不适合是指PD1 抗体不能识别基因扩增或基因缺失癌细胞

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基因扩增或者基因缺失驱动的癌症不适合使用PD1抗体免疫治疗。相当于原发耐药。
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