作者：徐小倩
表皮生长因子受体（EGFR）突变的发现，以及随后EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗效果标志着非小细胞肺癌（NSCLC）精准医学时代的到来。与一线铂类化疗相比，第一、二、三代EGFR-TKI，包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）和奥西替尼（Osimertinib）等，都表现出卓越的疗效和更好的安全性，代表了目前EGFR突变的晚期NSCLC患者的护理标准。然而，基于肺癌的异质性，大部分患者通常在12个月左右会出现耐药表现，由Kobayashi提出的 T790M 突变学说和Engelman JA于2007年提出的c-MET基因扩增理论是导致EGFR-TKI获得性耐药的两大分子机制。
c-MET的全称为cellular-mesenchymalepithelial transition factor（细胞间质上皮转换因子），为受体酪氨酸激酶家族成员。肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）是其唯一受体，当c-MET与HGF 特异结合后可激活一系列的跨膜信号通路，从而导致肿瘤细胞的增殖、扩散、运动及血管形成等。c-MET信号会因多种机制变得失调或异常，包括c-MET蛋白的过度表达、基因突变以及扩增，其中c-MET扩增是EGFR突变晚期肺癌患者接受EGFR-TKI治疗后主要耐药机制之一。
因此，c-MET靶向治疗手段有望为c-MET异常激活驱动的患者以及因此而出现获得性耐药的患者带来更加精准有效、便于联合的治疗选择。这类患者的治疗需求亟待满足，广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的两项研究为该类患者打开了希望的大门。
研究设计思路
既往临床试验中报道了多种不同作用机制的c-MET抑制剂，包括抗HGF抗体Ficlatuzumab、Rilotumumab，抗c-MET抗体Onartuzumab,小分子TKI药物Tivantinib、Crizotinib。遗憾的是目前很多c-MET抑制剂尤其是c-MET抗体的临床试验均以失败告终，究其原因可能是没有利用有效的生物标志物合理筛选患者人群。
“如果患者是由于出现c-MET扩增导致对EGFR-TKI耐药，那么EGFR通路应该还是活跃的，因此要克服耐药，应该在原有通路抑制的基础上联合c-MET通路抑制剂，而不应是直接换药。”遵循此思路，吴一龙教授团队提出了两个靶向药物联合治疗来克服耐药的方案，即c-MET抑制剂+EGFR-TKI，并先后进行了卡马替尼（Capmatinib，INC280）、特泊替尼（Tepotinib）与吉非替尼联合用药的研究。这两项研究也开创了EGFR耐药继发c-MET扩增的治疗领域先河。
前瞻性Ib/II期研究
来源：Journal of Clinical Oncology
Capmatinib （INC280）是一种高效选择性c-MET抑制剂，与Gefitinib联合应用，对于EGFR突变体、c-MET扩增/过表达而获得EGFR-TKI耐药，具有重要的临床意义。一项前瞻性Ib/II期研究评估了两者联合治疗用于EGFR -TKI耐药后c-MET扩增或过度表达的NSCLC患者的有效性和安全性。
Ib期患者共61例，服用100-800 mg/200-600 mg的Capmatinib（每天2次）+250 mg的Gefitinib（每天1次）。II期患者共100例，接受推荐的II期剂量。研究的主要终点是实体瘤应答评价标准（RECIST）1.1版本的客观缓解率(ORR)。
Capmatinib+gefitinib疗效与安全性
通过该研究的Ib期阶段确定了联合用药的II期推荐剂量，为Capmatinib 400 mg，每日2次+Gefitinib 250 mg，每日1次。研究结果显示，Ib期阶段的ORR为23%，II期阶段的ORR为29%。不仅如此，令人欣喜的是c-MET异常肿瘤患者获得了更高的反应，在c-MET高扩增（GCN≥6）亚组，ORR为47%；在c-MET高表达（IHC3+）亚组，ORR为32%。这两组的中位PFS（mPFS）分别为5.49个月（95% CI，4.21-7.29）和5.45个月（95% CI，3.71-7.10）。
Capmatinib+gefitinib联合治疗疗效
在Ib和II期，最常见的与药物相关的不良事件是恶心(28%)，周围水肿(22%)，食欲下降(21%)，皮疹(20%);最常见的与药物相关的3/4级不良事件是淀粉酶和脂肪酶水平升高(均为6%)。另外，Capmatinib和Gefitinib之间没有明显的药物之间相互作用。
Capmatinib+gefitinib联合治疗安全性
研究意义
该项前瞻性研究是首次纳入EGFR-TKI耐药、继T790M后第二常见的c-MET突变患者而进行的临床试验，研究证实了EGFR-TKI靶向药联合c-MET抑制剂的可行性，为该领域的临床治疗奠定了坚实的基础。此外，该研究初步探讨了联合治疗模式的可能获益人群，显示经过筛选后的c-MET过表达/高扩增患者获益更加显著，为更精准的患者筛选研究提供了宝贵的临床数据。
INSIGHT研究
来源：The Lancet Respiratory Medicine
Tepotinib是一种高选择性的口服c-MET抑制剂，INSIGHT为一项Ib/II期、多中心、随机试验，评估了Tepotinib联合Gefitinib对EGFR突变型NSCLC患者的疗效和安全性。
研究纳入晚期或转移性NSCLC成年患者，在Ib期研究阶段，18例患者口服300 mg/500 mg Tepotinib+250 mg Gefitinib，每日1次。在II期研究阶段，55例EGFR突变、T790M阴性、c-MET过度表达或扩增的NSCLC患者，随机接受分配到Tepotinib+Gefitinib联合治疗组（n=31）或标准铂双重化疗组（n=24）。研究的主要终点是无进展生存率(PFS)，次要终点包括总生存率(OS)和安全性。
Tepotinib+Gefitinib疗效与安全性
该研究的Ib期主要目的是确定最大耐受剂量与II期推荐剂量，研究结果显示Ib期未观察到剂量限制性毒性，因此确定500 mg Tepotinib+250 mg Gefitinib为推荐剂量。II期试验中，联合治疗组与化疗组的患者表现出了相似的生存结果，联合治疗组vs 化疗组mPFS为4.9个月 vs 4.4个月（HR：0.67）;联合治疗组vs 化疗组mOS为17.3个月 vs 18.7个月（HR：0.69）。虽然在总体患者人群中，联合治疗组并没有表现出优势，但是有一类特定患者接受联合治疗后获得了明显的生存获益。
在c-MET高表达（IHC3+）亚组：
联合治疗组vs 化疗组mPFS为8.3个月 vs 4.4个月（HR：0.35）；
联合治疗组vs 化疗组mOS为37.3个月 vs 17.9个月（HR：0.33）；
在c-MET扩增亚组：
联合治疗组 vs 化疗组 mPFS为 16.6个月 vs 4.2个月（HR：0.13）；
联合治疗组vs 化疗组mOS为37.3个月 vs 13.1个月（HR：0.08）；
故对于特定的c-MET蛋白过表达/扩增的患者，Tepotinib+Gefitinib联合治疗组的PFS和OS显著优于化疗组，表现出了更好的治疗效果。且从疗效具体对比数据可知，Tepotinib+Gefitinib联合治疗组的最大受益人群为c-MET扩增患者，有望成为该类患者的治疗的首选药物。
Tepotinib+Gefitinib联合治疗疗效
两组患者都出现不同程度的治疗相关不良反应，对于≥3级不良事件，联合治疗组为淀粉酶(16%)和脂肪酶(13%)浓度升高，化疗组为贫血(30%)和中性粒细胞计数下降(13%)；对于任意级别的腹泻、外周水肿、转氨酶升高、淀粉酶升高、甲沟炎和脂肪酶升高，联合治疗组发生率高于化疗组；对于任意级别的食欲减低、恶心、贫血、呕吐、血肌酐升高、白细胞计数减低、中性粒细胞计数减低、血小板计数减低或中性粒细胞减低，联合治疗组发生率低于化疗组。
故与化疗组相比，Tepotinib+Gefitinib联合治疗组的不良反应多为轻度至中度，整体耐受性良好，在安全性方面表现更佳。
Tepotinib+Gefitinib联合治疗安全性
研究意义
INSIGHT研究是目前唯一一项在复发性EGFR突变伴c-MET过表达/扩增的NSCLC患者中，评估Tepotinib+Gefitinib疗效和安全性的随机研究。毫无疑问，INSIGHT研究在EGFR突变型NSCLC患者耐药治疗方向迈出了一大步。
同时，该项研究也强调了患者治疗“私人定制”的重要性，因为同样是EGFR突变c-MET耐药，Tepotinib+Gefitinib联合治疗在低c-MET表达（IHC2+或更低）患者中无效。由此可见，检测方法与生物标志物的确定对患者的精准治疗起到至关重要的作用。通过此项研究，对生物标志物有了更清晰的认识，目前有免疫组化检测蛋白表达、基因扩增、突变状态这三种方式可供选择。本研究先用免疫组化这种简单便宜方法初筛而后用FISH来确定合适的患者，该种方式也得到了认可。本研究还提示，采用新一代测序技术从质粒DNA中进行c-MET拷贝数（c-MET扩增）分析可以提高对其他共生突变和获得性耐药突变的了解，相互交织的信号通路也可以用于鉴定EGFR突变细胞的耐药性。
重要的是，INSIGHT研究表明，Tepotinib+Gefitinib联合治疗耐受性良好，安全性方面过关，展现了其临床应用前景。既然c-MET抑制剂联合EGFR-TKI靶向药治疗效果良好，那么是否可将该联合方案更新迭代？将Tepotinib与最新一代EGFR-TKI靶向药奥西替尼（Osimertinib）联用，以期展现更好的疗效与安全性？为了验证该猜想，INSIGHT 2研究（NCT03940703）已启动，将探讨Tepotinib+Osimertinib对因c-MET扩增而在先前的EGFR-TKI上进展的EGFR突变型NSCLC患者的益处。
总结与展望
导致 EGFR-TKI的耐药机制分为原发性耐药和获得性耐药两种，其中获得性耐药中超过50%是由T790M突变引起的，另外20%左右是由 c-MET基因扩增所致。既往研究显示，在获得性耐药方面大多数的c-MET扩增与T790M突变是不共存的，本文所述的两项研究便解决EGFR-TKI进展后c-MET扩增的难题，离彻底打破耐药的梦魇又近了一步。
c-MET近几年已经逐渐被认可为一种极具潜力的NSCLC治疗靶点，虽然c-MET抑制剂的研究道路充满荆棘，相比EGFR抑制剂也有更多的不确定性，但已有多种c-MET抑制剂在研，更有临床试验已经证实了联合用药的有效性与安全性。相信EGFR-TKI耐药后c-MET变异的治疗会愈发明朗，有更多的患者获益，重获新生！
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