免疫新辅助联合治疗为肺癌患者带来新希望

作者：月凡

导语：立足晚期肺癌患者的长生存战绩，免疫治疗能否提升早期患者的临床治愈率？


肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症，在所有亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比最高，约占所有类型的80%，可谓是人类健康的重要威胁。丧失手术机会的晚期NSCLC治疗有多棘手自不用说，而即使对于早期可手术的患者，术后复发的阴影也是挥之不去。

01.

免疫治疗进军新辅助治疗

长生存战绩能否再现/延续

近年来，为了降低非小细胞肺癌患者的术后复发率，让早期患者能够真正把握住“治愈”的机会，现代医学已经开始了在手术前后进行“新辅助/辅助治疗”的实践，尝试在早期患者用药物为手术的疗效“添一把火”。

其中，用在手术后的辅助治疗，主要是杀灭手术后残余癌细胞，而用在手术前的新辅助治疗，则能够提前缩小肿瘤、降低手术难度，还可以消灭一些手术时肉眼无法看到，但已经实际存在的微小转移灶。

以前担负新辅助/辅助治疗任务的，主要是各种化疗药物，而随着近年来免疫治疗的异军突起，以纳武利尤单抗（O药）为代表的PD-1/L1抑制剂也开始向这块高地进军。毕竟，在晚期患者的治疗中，免疫药物已经呈现出“一旦起效，就可能长期有效”的喜人态势——这简直太符合中早期患者对“治愈”的憧憬了。

而就在不久前的2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上，新辅助治疗III期临床试验CheckMate-816研究结果公布，O药联合化疗方案用于早期NSCLC患者的肿瘤病理完全缓解（pCR）率高达24%，更是坚定了早期患者的“治愈”希望。免疫新辅助也成为本届AACR年会最亮眼的研究成果之一。

02.

全球首个免疫新辅助治疗III期研究

兼顾近期远期疗效

Checkmate-816研究共入组了358例分期在IB-IIIA期、EGFR/ALK驱动基因阴性、可接受手术切除的早期NSCLC患者，按1:1比例分为两组。其中免疫新辅助治疗组的术前治疗方案是O药联合含铂双药化疗，而对照组只使用含铂双药化疗。两种方案均为每3周给药一次，共3个周期。

Checkmate-816研究设计

研究采用这样的对照设计，对免疫治疗来说很常见，但新辅助治疗研究的特殊之处在于，入组的患者病情都处于早期，生存的时间比较长，如果想要评价治疗的生存获益，就需要长时间的随访。从化疗时代的新辅助治疗研究来看，从患者入组到得出最终结果，一般都需要几年甚至十几年，比晚期NSCLC的临床研究长得多。

所以，新辅助治疗的临床试验设计，就要既关注近期疗效，又兼顾远期疗效。

作为全球首个免疫新辅助治疗的III期临床研究，CheckMate-816的两个主要研究终点中，病理完全缓解（pCR）率是指患者切除的原发肿瘤和淋巴结内已经完全没有活的癌细胞，体现的是免疫新辅助治疗近期的疗效，而第二个主要终点无事件生存期（EFS）则是指患者入组开始到发生疾病进展、改换治疗方案、发生致死性或不能耐受的副作用甚至死亡等事件的时间，是远期的疗效指标。

研究关键次要终点中的主要病理缓解（MPR），是指患者切除的肿瘤及淋巴组织内的癌细胞占比≤10%，同样是近期疗效指标，而另一个关键次要终点，也就是患者朋友们熟悉的总生存期（OS）就是典型的远期指标。

这次AACR年会报告的pCR、MPR等疗效指标，恰恰体现了O药联合化疗的新辅助治疗方案在近期疗效指标上的优异表现，我们也期待未来将发布EFS和OS的数据。

03.

“pCR提升十余倍”

带来前所未见的成功

CheckMate-816研究结果显示，早期NSCLC患者接受O药+化疗的新辅助治疗方案，pCR率可以达到24%，而单纯化疗的对照组患者中pCR率仅为2.2%，两组相差了十余倍。此外，O药联合化疗组患者的主要病理缓解（MPR）率也高达36.9%，是对照组患者的4倍多（8.9%）。

前面提到，新辅助治疗达到pCR和MPR，需要看切除样本内残余癌细胞的占比，这个比例肯定是越低越好：比例低，就意味着在手术切除之前，肿瘤内的癌细胞就已经被有效杀灭，而手术是来“打扫战场”，彻底清理残存敌人的。

O药+化疗组患者pCR显著高于单纯化疗组，存活肿瘤细胞中位置则显著低于化疗组。

在接受与癌共舞论坛采访时，天津市肺癌诊治中心主任王长利教授表示，CheckMate-816研究的pCR、MPR率，都是新辅助治疗中前所未见的，此前新辅助化疗的pCR率一般只有个位数，MPR率也无法超过20%，O药+化疗方案在这两项指标上都实现了突破，“这一定能提高患者的长期生存率和生活质量”。

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授在采访中则认为，O药单药新辅助治疗的早期研究，结果就相当让人高兴，而这次CheckMate-816研究中O药+化疗组患者的pCR率是化疗组2.2%的十多倍，所以免疫新辅助治疗“已经不是1+1大于2了，而是1+1>10”。

04.

安全性良好

免疫新辅助联合治疗对患者更友好

CheckMate-816研究的初步安全性数据，也在本次AACR年会上披露。研究显示，O药+化疗组3-4级治疗相关不良事件的发生率，比单纯化疗组更低（34% vs 37%）。

CheckMate-816研究不良事件发生状况

而在手术层面，O药+化疗组最终接受根治性手术切除（83% vs 75%）、实现R0切除（83% vs 78%）的患者比例比化疗组更高，一些患者朋友担心的“是药三分毒、多加一种免疫药物副作用恐怕更多更严重”，以及“可能会影响后续手术”的问题，研究结果显示均未发生。

CheckMate-816研究中患者治疗及手术状况总结

作为本次研究的中国研究者，王长利教授对免疫新辅助治疗的安全性状况，有更加近距离和直观的了解：“这两组病人一比较，我就看到一个现象：接受免疫新辅助联合治疗的病人告诉我‘副作用没那么严重’，而另一组只接受化疗的病人告诉我‘反应挺难受的’，不舒服、恶心、食欲减退、脱发等等，两组的临床症状是有差距的，而且比较明显。”

而陆舜教授从肿瘤内科角度，解释了免疫新辅助治疗相对更安全的原因：“总体来说，免疫治疗要比传统治疗方式的毒性更低，因为化疗等传统治疗手段杀伤肿瘤的时候，正常组织也会一起受损伤，比如化疗，脱发、白细胞下降、血液系统副作用都是会有的。免疫治疗的毒性比传统治疗要低，主要是皮疹、内分泌功能失调等免疫相关的特异性毒副反应。”

05.

探索仍在继续

免疫新辅助治疗或将改写早期肺癌治疗格局

CheckMate-816研究的成功，其实只是一个开始，“刚刚揭开了免疫治疗露出海面的冰山一角”，还有很多需要解决的问题，需要通过进一步的研究才能解答：

免疫新辅助治疗做几个周期最合适？哪些患者最可能从治疗中获益，达到MPR甚至pCR？手术前的pCR，能在多大程度上转化为生存获益？在术前接受免疫新辅助治疗后，术后还需不需要免疫辅助治疗，需要的话要用什么样的方案？能不能在新辅助治疗阶段实现“去化疗”？

陆舜教授认为，这些问题的存在一方面意味着“免疫治疗后面还有很多的路要走”，另一方面也提示免疫新辅助治疗“具有无限的潜力”，而王长利教授则表示，希望“尽快把免疫新辅助治疗引入外科治疗，与手术结合在一起改变病人的生活，提高生活质量和生存率”。

但毫无疑问的是，免疫新辅助联合治疗的初步答卷已经足以坚定早期患者的治愈信心，在不远的将来，随着CheckMate-816更多数据的揭晓，早期肺癌的治疗格局很可能将发生革命性的改变。