  作者:韩丹 最近，日本东北大学医院呼吸内科Eisaku Miyauchi等学者报道了一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NJLCG1402）结果显示，每两周一次白蛋白结合型紫杉醇(nab-PTX)对多线治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者有良好疗效，耐受性更好，可能是一种新的治疗选择。 背景 肺癌是全球最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因。尽管在过去的几十年里治疗方法有所改进，如免疫-化疗的联合和靶向治疗，但是，对晚期患者来说生存获益仍然有限。 抗肿瘤药物，如多西他赛、培美曲塞、S-1方案(替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西)和免疫检查点抑制剂单药治疗，是经治的NSCLC患者进展后的标准治疗方案。然而，虽然大多数患者接受多线化疗和免疫治疗，但是，很少有前瞻性临床研究探索三线或后线治疗的有效性和安全性。 今天本文中这项前瞻性研究的主角就是白蛋白结合型紫杉醇。 白蛋白结合型紫杉醇采用人血白蛋白(HSA)作为载体,通过纳米技术，将紫杉醇和HSA制成紫杉醇结合白蛋白纳米颗粒，借助天然白蛋白增加紫杉醇的药物递送和生物利用度。与传统PTX相比，由于处方中不含可导致严重过敏反应的溶剂（Cremophor EL）,降低了过敏反应的风险，因此不需要激素预处理。 在Ⅱ期和Ⅲ期试验中，与常规PTX相比，nab-PTX联合卡铂治疗显著提高了既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)。此外，一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，nab-PTX单药治疗对既往未接受过治疗的晚期NSCLC具有抗肿瘤活性。 但是，Nab-PTX在经治的NSCLC的三线或后线化疗中的作用尚未明确。此外，对于晚期NSCLC患者，nab-PTX单药治疗的最佳剂量和方案尚未确定。因此，研究nab-PTX单药治疗的最佳剂量、方案、有效性和安全性对于改善目标人群的预后和优化nab-PTX在NSCLC患者中的使用具有重要意义。 方法 1、纳入既往接受过两种或以上晚期NSCLC化疗方案的Ⅳ期或术后复发性NSCLC患者。所有患者既往均接受过铂类化疗。 2、实验室检查合格要求为：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10⁹/L，血红蛋白≥9g/dl，血小板计数≥100×10⁹/L，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤100IU/L，总胆红素≤1.5mg/dl， 肌酐≤1.5mg/dl。 3、排除既往接受过PTX治疗或周围神经病变不良事件＞2级的患者。 东北大学医院机构审查委员会批准了该方案和知情同意文件。所有患者均提供书面知情同意，本试验在UMIN-CTR注册(UMIN000014893)。 研究设计 该研究是一项开放标签、多中心、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，纳入既往经铂类治疗的非小细胞肺癌。主要终点为Ⅰ期最大耐受剂量（MTD），Ⅱ期ORR。ORR仅评估接受推荐剂量(RD)治疗的患者。Ⅱ期根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)评估疗效。次要终点是Ⅰ期安全性，Ⅱ期无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率和安全性。 Ⅰ期临床采用三种剂量水平(100、125和150mg/m²)。患者在每28天周期的第1天和第15天接受nab-PTX治疗，剂量为100mg/m²（1级），125mg/m²（2级）和150mg/m²（3级）（表1）。  剂量限制毒性(DLT)被定义为在第一个治疗周期内发生并导致治疗停止的治疗相关不良事件(AE)，或符合以下标准之一：4级无并发症的中性粒细胞减少症持续≥4天、≥3级发热性中性粒细胞减少症持续≥4天、4级血小板减少症、3/4级非血液性AE（不包括恶心、呕吐、食欲减退、疲劳、便秘、低钠血症、低钾血症、体重减轻和输液反应），以及因血液学毒性未执行第15天计划。 从100mg/m²（1级）剂量开始，每个剂量水平纳入3名患者。如果第1个治疗周期没有出现剂量限制毒性，则3例患者纳入下一个剂量水平(125mg/m²，2级)。如果观察到一例DLT，则该剂量水平将扩大到6例患者。如果观察到两例DLT，则因超过毒性阈值，停止I期试验。Ⅱ期的推荐剂量是当6例患者中≤1例出现DLT时的最高剂量水平。 治疗 符合条件的患者接受静脉注射30分钟的nab-PTX，剂量为100-150mg/m²，第1天和第15天用药，每28天为一个周期。如果第15天不能给予nab-PTX，则将该治疗周定义为休息。治疗持续到疾病进展，出现不可耐受的AE，或撤回知情同意，以先发生的为准。 在研究治疗期间，不允许使用粒细胞集落刺激因子作为主要的预防措施。如果出现毒性(4级无并发症的中性粒细胞减少症持续≥4天、≥3级发热性中性粒细胞减少症持续≥4天、4级血小板减少、3/4级非血液学AE和3/4级血小板减少)，可减少nab-PTX剂量(如：减量25mg/m²，最低剂量为75mg/m²)。在试验期间，不允许同时进行放疗或化疗。毒性反应根据CTCAE4.0版进行评估。 统计分析 由独立审查委员会根据RECIST（v1.1）评估疗效。在基线时进行X线评估，然后每4周评估一次，直到出现疾病进展。采用Kaplan-Meier法估计PFS和OS的中位生存时间和相应的95%置信区间(CI)。按照估计，Ⅱ期至少需要18例患者的总样本量。对至少接受一次剂量nab-PTX的患者进行安全性评估。使用SPSS 22.0版(IBM公司)软件进行统计分析。P值＜0.05表示差异有统计学意义。 结果 Ⅰ期 2014 年10月至2017年10月， 15例患者在每28天周期的第1天和第15天接受100-150mg/m²的nab-PTX治疗。其中，3例患者接受了100mg/m²剂量（1级）未出现DLT（表2）。由于出现DLT（1例患者在第一个治疗周期中出现3级皮疹），6例患者接受了125mg/m²剂量（2级）。因同样原因（1例患者在第一个治疗周期的第15天由于出现4级中性粒细胞减少而未输注nab-PTX），6例患者采用150mg/m²剂量。  根据上述结果，150mg/m²剂量扩大到6例未再出现DLT，因此，选择150mg/m²同时作为nab-PTX的最大耐受剂量和推荐剂量。共有18例患者被纳入Ⅱ期研究。 Ⅱ期 患者特征 2016年2月至2018年11月，18例患者在每28天周期的第1天和第15天接受150mg/m²的nab-PTX治疗。患者基线特征见表3。平均年龄为68岁（范围：60-83岁）、男性（83%）、腺癌（78%），67%的患者ECOG PS（东部肿瘤合作组体能状态评分）1分。既往接受的治疗方案平均为3种（范围：2-4种），94%的患者为四线或更后线治疗。4例患者（22%）存在表皮生长因子受体激活突变。  ORR和生存情况 该研究ORR为 22.2%（4/18；95%CI：3.6%-40.9%；表4）。疾病控制率为72.2%（13/18；95%CI：52.7%-91.7%）。  图1显示了每个患者的最佳疗效。四线治疗ORR和疾病控制率分别为16.7%和66.7%，五线治疗分别为40.0%和80.0%。治疗线程间差异无统计学意义。  图1.Ⅱ期治疗的NSCLC患者的瀑布图。13例患者（72.2%）肿瘤病灶有一定缩小，包括4例部分缓解（22.2%）。PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定 中位PFS为3.6个月（95%CI：0-7.3个月）（图2a），中位OS为11.2个月（95%CI：4.6-17.7个月）（图2b），1年OS率为42%。  图2.Ⅱ期PFS(a)和OS(b)的Kaplan-Meier曲线。中位PFS和OS分别为3.6个月（95%CI 0-7.31个月)和11.2个月(95%CI 4.6-17.7个月）。CI，置信区间；PFS，无进展生存期 该研究结束后，8名患者没有接受额外的治疗（其中4名患者仍存活），其余患者接受了1到2种额外的化疗和/或免疫治疗(中位：1种额外治疗方案），最常见的方案是免疫检查点抑制剂单药（5例），没有患者接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。 安全性 中位治疗周期为4（范围：1-13）。中位周剂量强度为75.0mg/m²/w（范围:37.5-75 ）。尽管5 例患者（28%)在第15天由于血液毒性(1级、2级)或周围神经病变(1级、1级、3级）未输注nab-PTX，但大多数患者（89%）不需要减少剂量。出现周围神经病变的患者均能在停止第15天的治疗后继续输注nab-PTX， 直到疾病进展。 所有患者最常见的不良事件见表5。采用150mg/m²剂量水平的最常见的3/4级毒性是白细胞减少（22%）、中性粒细胞减少（22%）、皮疹（6%）、周围感觉神经病变（6%）和发热性中性粒细胞减少（6%）。39%的患者出现≥3级不良事件。未观察到与治疗相关的死亡。各治疗线的毒性谱均无显著性差异。  讨论 最近一项Ⅲ期临床试验比较了nab-PTX和多西他赛单药治疗经治的晚期NSCLC患者，显示了nab-PTX单药治疗的临床益处和安全性，表明nab-PTX单药治疗可能是经治的晚期NSCLC患者的一种新的治疗选择。 但是，nab-PTX单药治疗对三线和后线患者的疗效和安全性的作用尚不明确（表6）。本文中的研究首次评估每两周一次的nab-PTX对既往治疗过的NSCLC患者的有效性和安全性。  该研究中大多数患者为四线治疗，150mg/m²被确定为推荐剂量。ORR为22.2%，达到了主要终点。中位PFS和OS分别为3.6个月和11.2个月。无论患者后线方案如何，该研究的ORR、PFS和OS结果均与早期的研究相似（表6）。表明，即使是在后线的情况下，nab-PTX单药治疗对晚期NSCLC患者仍具有抗肿瘤活性。此外，nab-PTX每两周一次的剂量调整方案显示了良好疗效。这项研究的实际剂量强度与之前报道的每周方案相当（表6）。 该研究的安全性与之前的报道一致。未观察到危及生命的严重不良事件，一般≤3 级，未经特殊治疗即可恢复。重要的是，与以往的方案比，周围神经病变发生率相同或降低（表6）。因此， 每两周一次 nab-PTX 单药治疗(150mg/m²，第 1 天和第 15 天用药， 每 28 天为一个周期)对晚期 NSCLC 患者有益，耐受性更好。 虽然以往所有nab-PTX单药的临床试验都是每周一次，但是，探索nab-PTX的最佳治疗方案有助于根据患者和医生的偏好调整治疗方案。就减少治疗随访而言，两周一次的方案对于既往接受过多线治疗的晚期非小细胞肺癌患者来说也是一种合适的治疗选择。 局限性 首先，尽管该研究结论有明显的临床价值，但是样本量较小，未来还需要进一步研究以评估该方案的有效性。 第二，缺乏生活质量(QoL)评价。大多数晚期NSCLC患者没有治疗选择，因此，对这类患者的治疗目标是在对生存质量不产生负面影响的情况下尽量延长生存期。 最后，根据之前的I期研究结果，研究未设置高于150mg/m²的剂量水平。由于耐受性良好，研究者预测超过150mg/m²的剂量仍可能是安全的，有望获得更多的临床受益。 总之，该研究显示，每两周一次的nab-PTX单药治疗方案具有一定的抗肿瘤活性，毒性可耐受，可能是晚期NSCLC患者的一个有益的选择。其疗效良好，可推荐用于某些即使接受过多线治疗的患者。尚需要进一步的Ⅲ期研究来验证该方案的有效性。 |
