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CSCO2021丨ADC药物NSCLC临床研究概述
2021-9-29 23:32
|
发布者:
小曲
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查看:
699
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评论: 0
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原作者: 小曲
摘要
: ADC药物未来可期
作者:张潇潇
前言:在近期举办的CSCO大会上,ADC药物是讨论的热点之一。其中提到的有关非小细胞肺癌的研究进展正是大家广为关注的,因而本文对CSCO中所提到的NSCLC相关的ADC药物稍作概述。
ADC药物概述
利用抗体靶向肿瘤细胞的概念“Magic Bullet”早在一百年前就提出了,但ADC药物进入临床是近十年的事。ADC(Antibody Drug Conjugates)即抗体-药物偶联物,抗体相当于精准的箭矢,药物则是箭上的火药。想要摧毁敌营(肿瘤细胞),只有火药(细胞毒性药物)难以深入敌阵,只有箭矢(单克隆抗体)未免效率太低,而二者合成的“火箭”明显是一加一大于二的强力组合。
ADC药物由三部分构成,抗体-连接子-细胞毒素。而首先要选择的,是“在肿瘤细胞中高表达而正常组织中低/不表达”的抗原,再选择具有抗原高选择性的抗体。肿瘤抗原与携带细胞毒性抗体的特异性结合,是ADC药物治疗窗更广、肿瘤细胞杀伤力更强的关键。
(图片来源:CSCO线上会议 ADC药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的进展 宋勇教授)
传统化疗由于缺乏肿瘤特异性,正常细胞也暴露在毒性介质中,因此治疗窗窄、副作用大;靶向治疗则有易发生耐药、细胞毒性不够的问题。ADC药物的原理可以同时克服靶向治疗和传统化疗的上述局限性,这也是开展ADC药物研发的目的。
ADC药物目前有两种作用机制,一种是ADC与细胞表面抗原结合后,药物进入细胞发挥细胞毒作用;一种是与抗原结合后在细胞间质中释放毒素,并增加细胞膜通透性,仅毒素进入细胞内部。
NSCLC中的ADC药物
在NSCLC的治疗中ADCs主要针对的靶点有:
HER-2、HER-3、TROP-2、CECAM5和c-MET
一、靶向HER-2的ADC药物
提到HER-2抗体最先想到的是在乳腺癌中疗效显著的曲妥珠单抗,但在肺癌中并不理想。目前NCCN指南推荐HER2突变治疗可选择的ADC药物有DS8201和T-DM1。
1.DS-8201(T-DXd)
DESTINY-Lung01:DS-8201治疗HER2表达或突变晚期NSCLC的II期临床研究,其中患者多经二线以上治疗。
中期结果显示治疗HER2突变患者的有效率为61.9%,中位PFS时间为14个月;而对HER2过表达的患者,ORR仅为24.5%,中位PFS为5.4个月。
需要注意不良反应ILD(间质性肺部疾病),不过研究中没有肺癌患者出现危险等级3以上的ILD。
2.T-DM1(恩美曲妥珠单抗)
一项纳入了治疗中位数二线以上的HER2肺癌患者的II期临床试验,有效率达到了44%,中位PFS时间为5个月。
3.RC48(维迪西妥单抗)
目前正在进行临床研究,入排晚期NSCLC患者,值得期待。
二、靶向HER-3的ADC药物
Patritumab-Deruxtecan(HER3-DXd)
靶向HER-3的ADC药物HER3-DXd治疗肺癌的Ⅰ期研究中主要入组奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼进展后T790M阴性的转移性/不可切除的EGFR突变NSCLC患者,且大多数已经接受过铂类化疗,近一半患者接受过免疫治疗。49例患者确诊的ORR为25%。
目前正在进行II期临床研究。
三、靶向TROP2的ADC药物
1.Sacituzumab govitecan
一项Ⅰ/II期的篮子试验,包括小细胞和非小细胞肺癌以及其他实体瘤,临床获益率43%,OS达到9.5个月。
2.Dato-DXd(DS-1062)
TROPION-PanTumor01:晚期NSCLC患者的Ⅰ期研究,不同剂量组的ORR分别为23%,21%,25%;其中6mg/kg剂量组的中位PFS时间最长,达到8.2个月。6mg/kg的 Dato-DXd将用于3期TROPION-Lung01(NCT04656652)研究,治疗既往接受过免疫治疗和含铂化疗的晚期或转移性NSCLC患者。
四、靶向c-Met的ADC药物
Telisotuzumab Vedotin (ABBV-399)
是靶向MET-扩增和c-Met过表达的ADC 药物,联合厄洛替尼的一项Ⅰ期研究,针对EGFR-TK前线治疗失败的c-Met突变患者。
EGFR突变的患者组有效率为34.5%,而没有EGFR突变组也接近30%(28.6%)。
Telisotuzumab Vedotin正在进行大样本II期临床,尝试回答c-Met ADC药物能否在NSCLC治疗中占据更重要的地位的问题。
五、 靶向CEACAM5的ADC药物
正常成年人组织中,CEACAM5位于胃、舌、食道、宫颈、汗腺和前列腺等部位。恶性转化后,癌胚抗原可能在NSCLC、SCLC、胰腺、胆囊、膀胱、卵巢粘液癌,子宫内膜、结直肠癌和胃癌中检测到。
SAR408701
SAR408701是CEACAM靶向ADC,多瘤种篮子研究TED13751中客观有效率在20.3%。
SAR408701目前正在开展III期临床试验,CARMEN靶点能否成药值得期待。
总结
*数据并不能直接相互对比,表格仅作粗略归纳。
CSCO会议上提到的非小细胞肺癌相关的ADC药物研究总结来看,可以看出大部分ADC药物还处于一期二期研究,在非小细胞肺癌的治疗领域还处于起步阶段,大约在两到三年内可以看到三期临床的结果,我们将与大家一起持续关注。
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