本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 B0 ?7 F- b/ m. g
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心脏标志物的分类及临床应用咨询3 h0 `% ^, d7 n6 O1 Q
一、概述& T2 F c" i g# u) X- O1 G9 {
(一)常见的心血管系统疾病
# z+ O) @5 c0 s+ s @ 1.冠心病3 V, R% }: C: q5 r/ D. F
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
$ c U$ `& _( @4 ]; J: e! c 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死! X- E* D# `8 ?' Y
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。: W t2 F8 i" k( Z
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。$ V6 F' z* L, m* z
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。1 s+ L* z% P1 A- W2 S! I
 2.心肌疾病
. ^" L3 p; v, E 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊) p" J7 t" O+ O- K
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等* b( _, d5 o% h% @0 c
 3.心力衰竭
" i2 G' Z! J, W; U( g" `* u! M 急性左心衰:肺水肿
6 u6 ^; c9 ]& a1 o3 F. f. ~2 i# m 慢性充血性心力衰竭
\1 r9 {& N9 C. t0 u(二)心脏标志物的种类& M7 z% W& y9 M# e& ]$ H( r+ {
 反应心肌组织损伤的标志物
4 B4 V6 w: t+ z: K4 ]/ I5 R/ |- z 了解心脏功能的标志物
3 i& o' O ?- h, @0 F, O 心血管炎症疾病的标志物
1 w- W, |% M4 O! H( X0 ?
/ b% U+ m# X" ]. W3 Y8 k二、心脏标志物及临床应用5 @9 n* I- u- Q7 H$ U1 G
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
6 y) Q) x7 b8 ]3 \6 f, |% `1、基本概念: a" @0 F" x$ |- S
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
8 I* Y c2 r1 e1 w Found only in tissue of interest7 P, x6 e4 `* o; {; L2 C
 High gradient allows early detection, m9 G. c w( S) h( j
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease( }' M, X: h2 T2 N
 心肌组织损伤标志物的定义
0 B0 c; r) N; t2 U( W) \8 {2 ?/ V心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
: C" c I, t4 P& y, g6 n AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 * @/ C% B: p2 r4 n
2、心肌损伤标志物的临床应用9 n3 U3 x8 d: e8 g" n' B
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价# A5 l9 N$ O( y! Q9 ^
 AST(门冬氨酸转移酶):
% f' M3 w1 J0 b9 A' v- X 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。; t1 g# C$ c, @9 L0 A
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
! E' w- c. c# c2 y* c6 y LDH(乳酸脱氢酶):
) u! Y0 t' p6 \/ Q 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 / \0 ?1 S0 z. q0 L
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
, B* k& B( M6 q+ _- e& t ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
2 h" q' }, @8 y) P, p ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。1 C" }: f& I+ Q) K: a- w f- s' S
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:: P: N+ c2 h' Z: e+ `* U" H9 Q
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
% s$ P9 X7 z. c 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。# ]! u2 T3 O' M0 V) ~
6 L8 w$ M8 I; L$ H& i- ?Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
6 @' |* U# f& ?" B m CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB). v' L) W' q# ?$ z( D0 P$ D1 f
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
1 N6 R2 W$ p4 _. WAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。8 M! L% Q% G. u) z' `
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。2 ~9 V# Z3 j7 S5 V
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
5 O; j! Z5 @+ V8 B& L t; p在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。- c+ \) ~) Z6 y4 S7 \
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
. A8 W/ ?+ W1 Y$ G ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
4 B3 q p0 y: c0 S ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
: w6 P# K j7 t; {" W9 m& q ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。9 }4 x9 K' M( D& L6 N; {- Z a
Ⅱ、肌红蛋白/ h. V& o7 G9 {, w+ [
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
5 h! i" h" V! K' m* ?8 h在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
9 a/ Z6 K! n, `, @/ Y8 ?' h. ?Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
: x2 g( o8 }. A' P( S①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
2 y* E2 y' N, x8 L% ~5 A/ T9 b% e+ ~②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
" T3 ~2 Z9 P' z) P' ]Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位6 L2 W1 t+ l0 V- V5 D' { j8 G
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
, w3 H0 n8 `' }) A5 D6 U2 w( l Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。7 @. f+ W y7 M0 Q
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
3 d4 E" G2 J# i% M* n6 M% @ 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 ' T4 z5 q; e8 m7 r5 D9 D
 cTnI、cTnT的优点:
, m8 x$ e/ C! t# e: B4 ^- { s 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
: ?1 ]% a7 X6 H/ J$ p f" I+ S$ a 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
+ `% P4 S! p% Q4 Q 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
. S! O) \$ v, b8 S( B. P 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
6 t) s w3 e4 b cTnI、cTnT的缺点:! P# N5 d3 X9 H; c# G: Z
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
9 y4 ~# S# p8 J/ T: G/ c& {% N 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
0 s2 R. a. z& Y$ AⅣ、研究中的新标志物+ P" j; K1 U" b8 D8 w3 T% C- D
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 9 ]4 g+ A* B9 @0 |
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
2 ]1 }# b' P0 [" y4 mFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
9 a0 E' V2 q$ }: J; U5 I6 d# @为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
6 _' b2 E5 h. |8 c h8 R' S' G——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
) H8 [/ k! q1 k6 x, I; Z @; T 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。' j: V1 V+ t& { y; `6 x% P' B
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。5 A8 ?6 r0 u/ u; b; N7 G7 ?! D6 p
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
8 x. J2 g+ ~! z- j7 q; D$ d0 \" CⅣ、研究中的其它新标志物* n4 T: ?; H0 k+ j+ i: B J- f
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
2 Z% x7 W) | R* T0 w. c- a 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。: V9 o; ^" I: g& m7 ^, W# D
2、心肌损伤标志物的临床应用
. m! n7 z2 ` b/ \! n Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
2 a1 \/ b1 }1 j4 _# E" l ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。, K$ ~* d5 O' V; F' Q) v* [
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。: `0 W" r, X% b1 f
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死6 z A1 I" @; a6 ?
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
) J7 h4 J4 e( P: }( A! R 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
, c% X# S6 z7 H ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
3 t/ m5 n H' H) `! g; x" o 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
# o$ H1 ^7 R. L F' { 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。6 C$ ?3 o5 @8 Q& y" J) k; Q
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。% r1 e3 p: f; H
(二)了解心脏功能的标志物6 R2 B5 x- T# @7 b5 Q6 m8 g
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能- f8 F9 ^9 Z! I$ S( B
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。( N. L5 i$ L1 _+ n9 f
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 3 @8 f% k! `9 b6 W! p
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
; x, b) i+ F" n3 s& ^ BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
, ^* K7 U1 E( S: l! ~/ Z/ t% r BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。1 m0 X2 [* O5 Z G7 y& ^6 N' o, g
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
i; t% T5 C' P 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 % P/ ?' P0 m+ n0 H/ J+ D+ c
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
, Z% u) R8 i: H0 m, u" C7 S2 n BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:. Q6 Q E2 A4 R5 k4 T
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
( d! ^* Z) b3 o; j (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。& W$ W* m9 a" ? a( S( h
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
) n; W) U( K" f& r: i 临床应用注意:
% H% L% y! V' k2 N7 y: V% B+ r 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
6 T1 N. ]. R/ T BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 , w" b4 P, [+ Q
(三)心血管炎症疾病的标志物. m% i( S/ Q- }0 u. r
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。4 Z/ d; P4 V9 {, f
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。& `9 {; V; g# O3 n _, V l
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;0 s2 J7 ?( C8 a
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
: I. m5 P# r# N+ d3 @* H v CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;! B+ G2 s* r5 l7 r3 \7 ?) n e- w" C
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;% ~' F6 q' t4 f
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
- _" k* S' M2 v- ]: O! ]# h! t" j超敏CRP(hs-CRP):
+ s* O1 h, L* u7 H3 Q 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。/ P- `; `: G3 x$ z, m
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。( i9 d6 t9 Z! _: O
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
$ ^. N( w- a; L: S% S# r7 H( ? 超敏CRP(hs-CRP):4 Q( O& ^1 N* v
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 , u. w5 f O3 H4 {4 h, J
三、临床应用咨询) x" n% V2 ^; G# ?
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?& E- |# X) B9 o# o5 A6 @5 ~
 技术的原因!
# [! G$ v* x7 {6 N( a, L1 K. H8 p 临床意义的原因!
. Q% a5 X- j9 d& u8 { 2、CKMB>CK?1 _# o- T. Z. Z, }& i5 E/ s
 技术的原因!
3 n7 c+ w* X: M- s2 H 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
+ B" R0 x* X1 L9 J0 F" E 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
1 T) ~- t* ]: z2 h; Z0 x# N: ` CKMB=CK-B×2) J% L2 h9 j% ?) r( a/ G' Z9 r S
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。. b! r# E7 v/ e5 L8 \
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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