PARP抑制剂的失败并未彰显临床前研究普遍存在的缺陷

Scott Kaufmann惧怕急于下定论。他研究一种称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly(ADP-ribose) polymerase,PARP）的DNA修复蛋白，而PARP有望成为抗肿瘤药物的靶标。直到去年年初，抑制PARP的化合物才成为肿瘤药物开发的下一个大热门（见下图）。然而，一种名为iniparib的首要候选PARP抑制剂在乳腺癌的第III期临床试验中宣告失败。Kaufmann是明尼苏达州罗切斯特市梅约医院的一名生物医学家，他非常惊愕地发现癌症研究人员似乎在放弃对PARP抑制剂的研究。“我厌倦了不断听到临床同事们说iniparib失败了，因此PARP并不是理想的治疗靶标。”他说，“临床医师们都说他们不愿再对PARP抑制剂做任何临床试验了。”

Kaufmann决定对iniparib进行深入研究。iniparib是由赛诺菲制药公司（其总部设在巴黎）开发研制而成。PARP抑制剂能够有效地使细胞更易发生DNA损伤。已受到DNA损伤性化疗药物攻击的肿瘤细胞，或携带DNA损伤修复通路失活性突变的肿瘤对这类药物特别敏感。Kaufmann等人研究了iniparib对体外培养的肿瘤细胞的作用，以期发现PARP抑制作用的迹象，然而他们并没有发现任何线索。他们的研究结果进一步证明了iniparib可能不是有效的PARP抑制剂。该研究与其他研究组的相关研究一并在今年年初发表。

临床前研究是指在药物进入人体试验阶段前，对其作用机制进行研究。那么为什么临床前研究会错得如此离谱呢？大多数有关iniparib的早期研究并未发表，这就使研究者不断推测哪里可能出了问题。而该领域的研究者知道，在实验室检测中iniparib之所以没有发挥药效，是因为只有高浓度的药物才能抑制PARP蛋白的活性。

然而Kaufmann与其他专家认为：研究者仍然曲解了iniparib失败的原因，因而质疑哪些蛋白能作为药物靶标。伦敦癌症研究院的首席执行官Alan Ashworth是其他PARP抑制剂的研发者，他指出，这种曲解使这类化合物受到了错误的对待。

临床前研究的结果并不可靠，这对制药产业而言并不是什么新鲜事。然而，由于制药公司力图找到新方法来降低失效率、消减预算，因此这个问题就变得更加紧迫。2008年至2009年间，仅有18%的药物在II期临床试验中获得成功。安进生物技术制药公司（总部位于加利福尼亚州千橡市）试图重复53项已发表的、针对潜在抗肿瘤药物的临床前研究，但仅有六项研究能被重复，而其它研究均无法重复。

这个可重复性问题并不仅仅局限于已发表的研究上。评论报告的共同作者Glenn Begley是安进公司血液病学与肿瘤学中心的前任主任，现为一名自由顾问，他告知《自然》（Nature）杂志，安进每年会评估几百项其他生物技术公司的潜在项目，以期寻找新的合作伙伴。他说这些项目中有很多都不能重复。尽管导致这些假线索的主要原因是无意的偏倚，而不是造假，但这仍不可避免的浪费了所需资源。

Begley指出，临床前研究的最终结果将直接应用到患者上。某些安进研究团队无法重复的研究已进入到临床试验阶段。这种情况很烦人，而我们面临的药物开发的挑战已经很严峻了。

早期小型的iniparib的II期临床试验曾获得过成功，然而这些成功很快就被大型研究的阴性结果（2011年1月由赛诺菲公司公布）给否定了。2011年12月传出更多有关PARP抑制剂的坏消息。阿斯特拉捷利康是一家总部位于伦敦的制药公司，该公司透露道，其主要的PARP抑制剂olaparib在卵巢癌II期临床试验中也没有达到预期要求，因而无法继续进行研究。

费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的肿瘤学专家Susan Domchek指出， olaparib在肿瘤治疗领域中毫无疑问是名副其实的PARP抑制剂。她与其他专家猜测，olaparib之所以药效较差，主要因为它是在一般的肿瘤患者中进行研究的，而不是针对那些更可能受益的肿瘤患者。

譬如，乳腺癌基因BRCA1与BRCA2的促癌突变也能使DNA损伤修复通路失活。研究表明，携带有这些突变的患者能够对PARP抑制剂产生应答。阿斯特拉捷利康告知临床医师，由于卵巢癌研究的阴性结果，他们将不再在携带有BRCA突变的特定患者中研究olaparib的作用，临床医师们对此都感到十分沮丧。尽管如此，Domchek仍乐观地表示，在经历过这些失败后，研究者将再次更加关注那些携带BRCA1与BRCA2突变的人群。

总而言之，Ashworth认为，PARP抑制剂研究热潮的适度减弱是明智的。他承认，起初人们对PARP抑制剂的作用进行了大肆炒作，然而现在却对其感到悲观消极。最终，这种状态将达到平衡。

原文检索：Ledford Heidi. (2012) Drug candidates derailed in case of mistaken identity. Nature, 483(7391):519.
邓棋霏/编译

PARP研究还在继续，研究小组组长早就知道那个药物不靠谱，对PARP抑制力有限，但怎么还要强推？

PARP抑制剂是卷土重来还是垂死挣扎？(2013-10-07 14:59:28)转载▼标签： parpolaparibazd2281卵巢癌乳腺癌 分类： 药物研发  
PARP全称poly(ADP-ribose) polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤，而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性，因此1990s开始研发PARP抑制剂，试图增强化疗药物的疗效，PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。



开始的研究很不顺利，化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大，PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞（BRCA参与DNA修复）。



随后AstraZeneca开展了olaparib (AZD2281)的I期临床试验（N Engl J Med. 2009, 361, 123-134.），用于BRCA1/2突变型患者，未发现严重副作用。而Sanofi也在2011年报道了化疗联合iniparib治疗三阴性乳腺癌的II期临床试验（N Engl J Med. 2011, 364, 205-214.），化疗组、化疗+iniparib组的中位无进展生存期分别为3.6个月、5.9个月（HR=0.57），中位总生存期分别为7.7个月、12.3个月（HR=0.59）。



就在大家都满怀希望时，Sanofi宣布iniparib的III期临床未达到主要临床终点，同样还是治疗晚期三阴性乳腺癌，只是将规模从II期的123例增加至III期的519例，这一结果对许多人而言都是inexplicable

随后AstraZeneca也公布了olaparib治疗低分化卵巢癌、三阴性乳腺癌的II期临床结果（Lancet Oncol. 2011, 12, 852-861.），虽然BRCA1/2突变型卵巢癌有41%的应答率，但对于三阴性乳腺癌完全无应答。



在PARP抑制剂治疗乳腺癌无效后，AstraZeneca将希望寄托在了卵巢癌上，但后来的两项针对BRCA1/2突变型卵巢癌的临床研究让AstraZeneca崩溃了。其中一项临床试验（J Clin Oncol. 2012, 30, 372-379.）显示，olaparib与多柔比星相比，在无进展生存期上无显著差异（8.8个月vs7.1个月，HR=0.88），另一项临床试验（N Engl J Med.2012, 366, 1382-1392.）显示，olaparib与安慰剂相比，在无进展生存期上有显著差异（8.4个月vs4.8个月，HR=0.35），但在总生存期上无显著差异（HR=0.94）。



在Sanofi与AstraZeneca相继宣告失败后，PARP抑制剂的研发全面崩溃，Pfizer连忙将rucaparib (PF01367338)卖给了Clovis Oncology，Merck也把自己的niraparib (MK4827)卖给了Tesaro。



然而Merck做PARP抑制剂的药化组长Philip Jones并不死心，他早就预料到Sanofi的iniparib会在III期临床失败，因为这个分子并不是真正的PARP抑制剂，它在体内会产生多个活性碎片，作用面很广而PARP抑制作用较弱，Abbott的研究也支持了这一点（Clin Cancer Res. 2012, 18, 510-523.; Clin Cancer Res. 2012, 18, 1655-1662.）。



AstraZeneca在搁置olaparib两年后决定重新启动治疗卵巢癌的III期临床试验，毕竟II期在无进展生存期上的数据太诱人。目前处于后期研发的PARP抑制剂有AstraZeneca的olaparib、Tesaro的niraparib、BioMarin Pharma的BMN 673、Clovis Oncology的rucaparib、AbbVie的veliparib五个，基本都是针对BRCA1/2突变型卵巢癌化疗失败后的患者。



Sanofi、Pfizer、Merck是放弃PARP了，AstraZeneca无比纠结中，AbbVie没有明确做III期，Tesaro、BioMarin Pharma、Clovis Oncology三个小公司倒是满怀信心，果然是穷孩子胆大。

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