突破无药可用困境，创新靶向治疗让BRAF突变肺癌“低头”！

作者：Tony

众所周知，肺癌是长期霸占着我国癌症发病率和死亡率的"双料榜首"，它其实是一个庞大的"犯罪团伙"，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最活跃的"骨干成员"，占了85%的"市场份额"。

在NSCLC手下有个叫BRAF的基因突变"小头目"，大约2%-4%的"案件"都有它的参与。再往下细分，BRAF的手下还有个特别爱出风头的V600，它可是占了BRAF突变"犯罪记录"的一半[1-2]！

BRAF 突变与肿瘤的发生发展、预后有何关系?

相对于EGFR、KRAS、ALK等常见肺癌靶点，BRAF基因突变就像是个低调但破坏力极强的“飙车党”——虽然它在肺癌里占比不高，可一旦出现，就会疯狂踩油门，让肿瘤细胞一路狂飙！

正常情况下，细胞生长就像开车，有“油门”也有“刹车”。但BRAF突变会让肿瘤细胞的“油门”卡死在加速状态，疯狂激活MEK-ERK信号通路（可以想象成是一条“飙车专用高速路”），导致肿瘤不受控制地生长、扩散。更麻烦的是，这种突变往往意味着肿瘤侵略性强、容易转移，患者的预后也相对较差[3]。

而且，BRAF基因突变虽然相对罕见，但不意味着“少数”，结合我国的人口基数和肺癌整体高发态势，这一特定亚群的患者数量不容忽视，患者往往年龄较高，与吸烟关系不是很大，病理类型主要是腺癌，且容易发生转移[4]，在临床上存在着未被满足的治疗需求。

简单来说，BRAF突变就像给肿瘤装了个“加速装置”，让它更凶猛、更难对付。但医学上也找到了“刹车”的方法，接下来我们就聊聊如何精准打击这个“飙车党”！

图片来源：摄图网

BRAF突变肺癌治疗：从“束手无策”到“精准狙击”

过去，BRAF突变NSCLC患者的预后较差，总生存期（OS）较短。在药物治疗方面，化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，化疗的无进展生存期（PFS）仅为1.5~4.2个月；免疫治疗的客观缓解率（ORR）仅25%，PFS也只有2.5~5.3个月[4]，远远不能满足治疗需求。

幸运的是，随着靶向药物的出现，深刻改变了BRAF突变NSCLC患者的治疗格局。目前已获批的 BRAF 抑制剂可根据作用靶点分为:

• 非特异性 BRAF 抑制剂，对包括 BRAF 在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应证较广。
• 特异性 BRAF 抑制剂，能够精准地阻断BRAF突变蛋白的功能，从而有效抑制肿瘤生长。
  
  

更令人振奋的是，医生们发现采用"BRAF抑制剂+MEK抑制剂"联合治疗方案效果更好，就像在战场上同时切断敌人的两条补给线，让肿瘤细胞无处可逃。该方案已得到国内外权威指南一致推荐。此外，该方案还已经进入国家医保目录，大大提高了患者的用药可及性。

根据《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》推荐[6]：

• 首选BRAF抑制剂+MEK抑制剂：一旦确诊BRAF V600突变，优先考虑“BRAF抑制剂+MEK抑制剂方案”治疗
• 中途发现突变：如果一开始没做基因检测，后来才发现BRAF V600突变，可以立刻切换“BRAF抑制剂+MEK抑制剂“方案，或等当前治疗方案无效后调整。
• 耐药后怎么办：如果BRAF抑制剂+MEK抑制剂治疗后广泛进展，可参考驱动基因阴性患者的治疗方案如化疗+免疫治疗。
• EGFR突变耐药：如果EGFR靶向药耐药后出现BRAF突变，可以考虑“BRAF抑制剂+MEK抑制剂”联合EGFR靶向药的三药联用的创新方案。
  
  

这些突破性的治疗进展，让原本面临"无药可用"困境的BRAF突变肺癌患者看到了新的希望。医学的进步正在不断改写肺癌治疗的历史，为更多患者带来长期生存的可能。

BRAF抑制剂不良反应应对指南

药物就像一把“双刃剑”，在起到治疗作用的同时，也会导致一些不良反应（指在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应）。

患者在接受BRAF抑制剂治疗时，发生率≥20%的常见不良反应包括发热、皮肤不良反应(皮疹、瘙痒、皮肤角化、皮肤癌等)、光敏反应、脱发、心肌病、恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等[7]，大家可以根据自身症状表现对照药物说明书判断，并及时寻找医生进行专业的判断和处理，切忌不要自行减量或停药。

另外值得一提的是，BRAF抑制剂在体内执行任务时，可能会和其他药物产生"工作冲突"。因为它主要通过肝脏的CYP3A4和CYP2C8酶代谢，所以服用期间要避免使用影响这些酶活性的药物。如果正在服用其他药物，一定要提前告知医生，提前做好"工作协调"。

总而言之，这些不良反应管理就像开车系安全带一样重要，但完全不必过度担心。现在的医疗团队都有丰富的应对经验，会为每位患者制定个性化的"护航方案"，不会影响药物的治疗效果。

锁定敌人，精准出击——BRAF突变检测全攻略

精准治疗，检测先行。

想要打赢BRAF突变肺癌这场硬仗，首先得做好"敌情侦察"工作。就像打仗前要摸清敌人的兵力部署一样，推荐所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌(包括含腺癌成分)的患者均应进行BRAF基因突变检测，这是制定精准作战计划的关键第一步。特别是晚期患者，这个检测就像拿到了打开靶向治疗大门的金钥匙，能帮医生判断你是否适合使用BRAF抑制剂。

进行BRAF突变基因检测的话首推肿瘤组织样本，通常来源于手术切除的肿瘤组织、CT引导下肺穿刺、胸腔镜/支气管镜取样和淋巴结穿刺活检等。如果实在取不到组织样本（比如病灶位置特殊），还可以考虑使用液体活检补充检测，液体活检指在血液或身体分泌物中进行癌细胞检测的过程，血液检测是临床上最常见的液体活检。

目前建议优先选用多重反转录聚合酶链式反应（多重RT-PCR）和二代测序（NGS）作为BRAF基因突变检测方法，免疫组化(IHC)可作为补充筛查[6]。

BRAF基因突变不同检测方法比较

记住，精准的基因检测就像给导弹装上导航系统，能让后续的治疗事半功倍。所以确诊后一定要和主治医生充分沟通，做好这项关键的"敌情侦察"工作，为后续的精准打击打下坚实基础。现在的检测技术已经非常成熟，就像现代战争中的卫星侦察一样可靠，能帮我们锁定肿瘤的致命弱点，为赢得这场生命保卫战提供重要情报支持。

小结

随着医学的不断进步，肺癌治疗已经进入精准靶向时代。虽然BRAF V600突变在NSCLC中相对少见，但这类患者终于迎来了专属的治疗方案。过去，这类患者只能依赖传统化疗和免疫治疗，效果往往不尽如人意，就像用普通的钥匙开特殊的锁，总是差那么一点契合度。

现在，针对BRAF V600突变的靶向药物，就像量身定制的钥匙，能够精准地打开这把特殊的"锁"。更令人振奋的是，BRAF抑制剂+MEK抑制剂的治疗方案，在临床研究中展现出优异的效果和可控的安全性，已经成为国内外指南推荐的首选方案，就像给战场派出了配合默契的特种部队，大大提升了战胜肿瘤的几率。

当然，医学探索永无止境。对于BRAF非V600突变的患者，我们仍在寻找更有效的治疗方案。未来，随着更多高质量临床研究的开展，相信会有更多突破性的治疗方案问世，为每一位肺癌患者带来新的希望。如今我们正站在肺癌精准治疗的新起点上，期待着更多患者能够从中受益，让疗效和生活质量可以兼得。

图片来源：摄图网

参考文献

[1]LEONETTI A, FACCHINETTI F, ROSSI G, et al. BRAF in non-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick in the wall［J］. Cancer Treat Rev, 2018, 66: 82-94.

[2]HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2019, 128: 74-90.

[3]O'LEARY C G, ANDELKOVIC V, LADWA R, et al. Targeting BRAF mutations in non-small cell lung cancer［J］. Transl Lung Cancer Res, 2019, 8(6): 1119-1124.

[4]赵媛媛，周建英，范云，等. BRAF V600突变型非小细胞肺癌的治疗进展［J］. 中国癌症杂志, 2021, 31 (12): 1145-1152.

[5]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

[6]中华肿瘤杂志, 2023,45(4) : 279-290.

[7]中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929.

审批码TAB0044276-96090

有效期为2025-04-25至2026-04-24

资料过期，视同作废

文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。